ДУ "Інститут урології
імені академіка О.Ф.Возіанова"

Инфекции нижних мочевых путей (ИНМП) — одна из самых частых категорий заболеваний в урологии и гинекологии, а в их терапии, несмотря на высокую клиническую распространённость, остаётся множество непрояснённых вопросов, которые могут в корне изменить алгоритм лечения. Доктор медицинских наук, профессор кафедры урологии и хирургической андрологии ГКБ им. С. П. Боткина Любовь Александровна Синякова поделилась своими знаниями в этой области урологии.

Любовь Александровна Синякова Д.м.н., профессор кафедры урологии и хирургической андрологии ГКБ им. С. П. Боткина

Вопросы для обсуждения

Наиболее частой причиной нарушений мочеиспускания является цистит одно из самых распространённых заболеваний бактериального происхождения, возникающее, в основном, у женщин. 40% женщин переносят цистит, как минимум, один раз в жизни. ИНМП возникают у 30% женщин до 26 лет. Также 11% женщин переносят инфекционные заболевания не реже одного раза в год [1].

В свете этого профессор вынесла на обсуждение ряд вопросов:

• Меняется ли этиология ИНМП?
• Что делать с бессимптомный бактериурией (ББУ): лечить или не лечить, у кого, почему и чем?
• Каковы междисциплинарные вопросы лечения ИНМП?
• В чем состоят распространённые ошибки диагностики?
• Применять или не применять антибиотики при остром цистите?
• Как обстоит дело с патогенетическим лечением рецидивирующих ИНМП?
• Каким препаратам отдать предпочтение в лечении ИНМП: оригинальным или дженерикам, и почему?
• Что важнее: профилактика развития ИНМП или их рецидивов?

По данным международного исследования AREC, проходившего в 2003–2006 гг., а также российского исследования ДАРМИС (2010–2011 гг.) известно, что к основным возбудителям ИНМП относится кишечная палочка, которая составляет примерно 65 % среди 88 % энтеробактерий, являющихся возбудителями ИНМП [2]. В настоящее время также растёт роль грамположительных бактерий, появляется много женщин, у которых цистит возникает на фоне ИППП или при наличии вирусов. Всё это требует новых тактик лечения и выбора новых препаратов для этой категории больных.

ББУ – бессимптомная бактериурия

В ряду прочих вопросов — тема бессимптомной бактериурии (ББУ). Диагноз ББУ устанавливается независимо от наличия пиурии, часто обнаруживаемой у пациентов с ББУ [3]. ББУ рассматривают при этом как стабильную бактериальную колонизацию мочевых путей, аналогичную комменсализму на других слизистых оболочках [4]. Феномен так называемой бактериальной интерференции обусловлен тем, что в организме происходит взаимодействие бактериальных сред обитания микробов, заключающееся в конкурентной борьбе за питательные вещества и образование токсичных молекул. Устанавливается микробный баланс на колонизированных поверхностях, таких как кожа и слизистые оболочки различных физиологических отверстий. Этот так называемый человеческий микробиом считают мощным механизмом защиты от суперинфицирующих патогенных бактерий [5].

В ходе проспективного рандомизированного исследования роли асимптоматической бактериурии у молодых женщин с рецидивирующими ИНМП, результаты которого опубликованы в 2008 году, авторы изучали, эффективно ли периодическое антибактериальное лечение обнаруженной ББУ у таких пациенток, либо неэффективно или даже негативно сказывается на чистоте рецидивов ИНМП [6]. Были получены убедительные данные, согласно которым в группе без лечения у 76% участниц симптомы отсутствовали в течение года, в то время как в группе лечения таких женщин было только 17% [7].

Сегодня назначение антибактериального лечения при ББУ остается обязательным перед инвазивными урологическими вмешательствами и при беременности, хотя и с меньшим уровнем доказательности [8]. Вместе с тем, Европейской ассоциацией урологов (EAU) не рекомендуется лечение ББУ у пациенток с рецидивирующими ИНМП (1А). У женщин без факторов риска, а также с хорошо регулируемым сахарным диабетом, пациенток в постменопаузе и находящихся в домах престарелых, с дисфункцией или реконструкцией нижних мочевых путей, с катетерами, после трансплантации почки или перед артропластикой и у женщин с рецидивирующими ИНМП скрининг и лечение ББУ не рекомендуются.

Однако, согласно результатам Кокрановского обзора 2015 года, ББУ возникает в 2–10% беременностей, и при отсутствии должного лечения у порядка 30% беременных развивается острый пиелонефрит. Также ББУ ассоциирована с низким весом младенцев при рождении и преждевременными родами [9]. Вместе с тем, взгляды на этот вопрос по-прежнему неоднозначны, и клинические рекомендации ЕАУ подчеркивают, что при выборе тактики лечения у беременных необходимо следовать национальным рекомендациям.

Дифференциальная диагностика ИМП

Далее Любовь Александровна перешла к вопросам дифференциальной диагностики. В 40 % случаев учащённое болезненное мочеиспускание обусловлено острым циститом или обострением хронического. В 15 % — вагинитом, в 5–10% — атрофией эпителия мочевых путей в постменопаузе, в 40 % — уретритом и уретральным синдромом [10]. По этой причине, приступая к терапии нарушения мочеиспускания, в первую очередь необходимо понять, чем именно оно вызвано у конкретной пациентки. Основными факторами риска рецидива у женщин детородного возраста являются учащение половых контактов, использование спермицидов, смена полового партнёра, ИНМП, перенесённые в возрасте до 15 лет, а также ИНМП в анамнезе уматери. В постменопаузе на первый план выходят низкий уровень эстрогенов, недержание мочи, пролапс тазовых органов с нарушением мочеиспускания, сахарный диабет, а также ИНМП в анамнезе. Кроме того, до наступления менопаузы достаточное количество эстрогенов и лактобактерий в организме способствуют поддержанию натурального барьера против инвазии грамнегативных бактерий. После менопаузы пролапс тазовых органов, снижение уровня эстрогена, изменение уровня pH во влагалище и вагинальная атрофия делают влагалище и уретру более уязвимыми к такой инвазии.

Приступая к диагностике цистита, необходимо следовать критериям стандартной клинической оценки. Ими являются ≥ 2 клинических симптомов; отсутствие выделений из влагалища; положительные результаты лабораторных анализов мочи, а также наличие микроорганизмов в посевах мочи на питательных средах. Согласно рекомендациям Европейского комитета по определению чувствительности к антимикробным средствам (EUCAST), в посеве проводятся идентификация возбудителя и определение чувствительности к антибиотикам. По данным EAU и EUCAST, количество бактерий ≥ 103 КОЕ/мл является микробиологически подтверждённым диагностическим признаком у пациенток с симптомами цистита [11; 12].

Спорные вопросы лечения ИМП и ББУ

При лечении острого цистита показано проведение антибактериальной терапии в связи с наличием доказательств более благоприятного клинического исхода в плацебо-контролируемых исследованиях (IA) [13; 14]. Согласно рекомендациям по антимикробной терапии неосложненных циститов (EAU 2017), препаратами выбора в первой линии являются фосфомицина трометамол 3 г однократно, нитрофурантоин микрокристаллический 100 мг дважды в день на 5 дней (отсутствует в России), а также пивмециллинам 400 мг 3 раза в день на 3–5 дней (отсутствует в России). В качестве альтернативы могут применяться цефалоспорины второй генерации (например, цефадроксил) по 500 мг дважды в день на 3 дня.

В российских национальных рекомендациях 2017 года, соответственно, местами упоминаются другие препараты:фосфомицина трометамол (Монурал) 3 г однократно, каждые 10 дней в течение 3 месяцев, или же фуразилина калиевая соль в сочетании с магния карбонатом основным (фурамаг) по 100 мг 2 раза в день на 7 дней. В зависимости от результатов бактериологического исследования мочи и чувствительности к антибиотикам также могут назначаться левофлоксацин по 500 мг раз в день на 5 дней или ципрофлоксацин по 500 мг дважды в день на 5 дней. Как подчеркнула Любовь Александровна Синякова, низкие дозы фторхинолонов на сегодня не применяются.

При лечении рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей необходимо применять персонализированный подход. В частности, следует ориентироваться на возраст пациентки и наличие гипоэстрогенемии [11; 15] Также нужно учитывать анатомические особенности женщины (эктопия наружного отверстия уретры, пролапс тазовых органов). Персонализированная антибактериальная терапия проводится с учётом результатов бактериологического исследования, предшествующий антибактериальной терапии и аллергологического анамнеза. Кроме того, у женщин старшей возрастной группы учитывается наличие гипоэстрогенемии [16].

Во многих случаях у женщин в постменопаузе обоснованно интравагинальное использование препаратов эстрогенов. Как пояснила профессор, женские половые органы и нижние мочевые пути формируются из мочеполового синуса. Мочеиспускательный канал, сфинктер мочеиспускательного канала и треугольник мочевого пузыря имеют эстрогеновые рецепторы, также присутствующие в мышцах тазового дна. Таким образом, эта область должна быть всегда восприимчива к действию эстрогенов [17]. При недостатке эстрогенов возникают такие симптомы, как диспареуния и частые позывы к мочеиспусканию, снижается уровень pH-среды во влагалище и, вместе с этим, количество лактобактерий. Эффективность местного применения эстрогенов у таких пациенток оценивалась исследованием с применением эстриола по 0,5 мг на ночь ежедневно в течение двух недель, затем 2 раза в неделю на 8 месяцев в сравнении с плацебо (P < 0,001) [15]. Как отметила Любовь Александровна, главный фактор поддерживающей гормональной терапии — это её длительность. Для некоторых пациенток она должна оставаться пожизненной.

Однако Кокрановский обзор, включивший девять исследований с участием 3345 женщин, показал неоднородность данных по вопросу эффективности применения препаратов эстрогена при ИНМП. Так, 4 исследования с участием 2798 женщин (ОР 1,08; 95% ДИ: 0,88; 1,33) показали, что эстрогеныдляместного применения не снижают риск ИНМП, по сравнению с плацебо. В свою очередь, результаты двух небольших исследований показали, что эстрогены для интравагинального применения снижают число случаев ИНМП у женщин, по сравнению с плацебо, в составе комплексной терапии (ОР 0,25; 95% ДИ: 0,13; 0,50 и 95% ДИ 0,47; 0,86). Также в двух исследованиях проводилось сравнение эффективности антибиотиков для приема внутрь и эстрогенов для местного применения. В одном из этих исследований частота ИНМП при применении вагинального крема была ниже, чемпри приеме антибиотиков. Во второмантибиотики оказались более эффективны, по сравнению с интравагинальными препаратами [18].

На сегодня показано, что эстрогены для местного применения у женщин в постменопаузе снижают частоту ИНМП с 23,7 до 6%; частоту симптомов нарушений чувствительности мочевого пузыря (учащённое мочеиспускание, императивные позывы на мочеиспускание, никтурия) с 47,4 % до 9,4%; частоту болезненности при мочеиспускании с 42,2 до 10,7%. Также они улучшают результатыопераций по поводу опущения тазовых органов и процедур с применением свободной синтетической петли (TVT). Кроме того, эти препараты могут усиливать действие а-адреномиметиков [19; 20; 21, 22]. По этой причине в рекомендациях EAU от 2013 г. указано, что местное применение эстрогенов у женщин в постменопаузе может быть более эффективным, чем у пациенток других возрастных категорий (степень рекомендации С) [13]. Как заметила профессор, низкая степень рекомендации говорит лишь о том, что проблему невозможно решить одним лишь применением эстрогенов.

Другой фактор риска, который часто лежит в основе рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей, — это аномалии расположения наружного отверстия уретры и уретрогименальные спайки. На фоне их присутствия у молодых женщин часто возникают посткоитальные уретриты и циститы. При их наличии после тщательного обследования на присутствие инфекций пациенткеможет быть предложено два варианта. Женщинам старшего возраста или не планирующим роды предлагается посткоитальная профилактика с применением уроантисептиков. В других случаях показано оперативное лечение: транспозиция наружного отверстия уретры [23],гименопластика [24] или же экстравагинальная транспозиция уретры по Комякову [25].

Кроме того, возможно наличие у пациентки псевдополипов в шейке мочевого пузыря. Они становится элементами патогенетического развития рецидивирующего цистита и могут способствовать формированию воспаления, поскольку являются причиной появления остаточной мочи. Выходом в таком случае является оперативное лечение (трансуретральная вапоризация псевдополипов). Оно в 1,98 раза эффективнее консервативной терапии [26].

У 82% больных рецидивирующими ИНМП результаты гистологического исследования свидетельствуют о метапластическом изменении переходного эпителия мочевого пузыря. Повреждение ГАГ-слоя в зоне плоскоклеточной метаплазии эпителия при рецидивирующих ИНМП и урогенитальной инфекции вызывает: 

• расстройства его проницаемости;
• миграцию ионов калия через уротелий;
• деполяризацию нервных окончаний;
• отёк интерстиция;
• микроциркуляторные расстройства.

Таким образом, нужно признать наличие важного компонента в патогенезе хронического цистита. Это нарушение защитно-регулирующей роли муцина в проницаемости эпителия мочевого позоря и, как следствие, во-первых, усиление адгезии микроорганизмов к уротелию, а во-вторых, повышение уровня калия в интерстиции мочевого пузыря, что ведёт к деполяризации сенсорных нервов и индуцирует боль, дизурию, а также повреждение тканей [26].

Интактный ГАГ-слой является основной структурой, защищающий эпителиальные клетки мочевого пузыря от патогенного воздействия мочи. Также доказано, что он предотвращает адгезию микроорганизмов [27]. Таким образом, в основе инфекции мочевых путей лежит взаимодействие бактерий с эпителиальными клетками [28]. По этой причине одна из основных задач терапии — восстановить защитный глюкозамингликановый (ГАГ) слой мочевого пузыря. Для этой цели применяется внутрипузырная терапия. В частности, практикуются инстилляции раствора гепарина (25000 Ед на одну процедуру) в сочетании с местным анестетиком (лидокаин 2% — 2,0 мл). Общий объём раствора доводится до 20 мл с добавлением физиологического раствора. Кроме того, могут применяться препараты гиалуроновой кислоты (Уро-лайф/Уро-гиал) по 50 мл внутрипузырно 1 раз в неделю в течение 1 месяца, затем 4–6 инстилляций 1 раз в месяц. Инстилляции проводятся на фоне приёма пациенткой Канефрона по 2–3 раза в день для профилактики рецидивов.

К числу основных компонентов ГАГ-слоя относятся гиалуроновая кислота, хондроитинсульфат,гепарансульфат и дерматансульфат. При его восстановлении у женщин исчезают боли и снижается частота позывов к мочеиспусканию.

Далее профессор перешла к вопросу применения препаратов-дженериков. По её словам, с одной стороны их наличие расширяет спектр терапевтических опций. С другой, нужно понимать, что дженерики должны отвечать ровно тем же требованиям, что и оригинальные препараты. Снижение их стоимости достигается благодаря тому, что дженерики не требуют проведения клинических исследований. Согласно ФЗ «Об обращении лекарственных средств», на сегодня при государственной регистрации воспроизводимых лекарственных препаратов для медицинского применения не требуется представление отчёта о результатах исследований биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата. Вместо отчёта разработчика о результатах собственных доклинических исследований лекарственных средств допускается включение обзора научных работ о результатах доклинических исследований референтного лекарственного препарата

Также профессор отметила необходимость профилактики рецидивирующих инфекций нижних мочевыводящих пути у женщин. В действующих европейских рекомендациях советуют в первую очередь рассматривать меры профилактики без использования антибиотиков и прибегать к антибактериальной профилактике только в случае безуспешности профилактических мер без использования антибиотиков [13]. Злоупотребление антибиотиками ведёт к появлению у пациентки резистентных штаммов возбудителей, развитию дисбактериоза влагалища и возможному началу аллергических реакций. Кроме того, через 3–4 месяца после окончания низкодозной антибактериальной терапии у 50 % женщин возникает рецидив ИНМП.

Выводы

Доктор подчеркнула, что сегодня врачебному сообществу необходимо определиться, что важнее: профилактика рецидивов ИНМП или их изначального развития. С её точки зрения, всегда лучше предотвратить начало болезни как таковое. Для этого важны несколько аспектов:

• Строгое соблюдение матерью гигиенических приемов у новорождённых девочек для предотвращения развития вагинита, а затем уже уретритов и циститов.
• Своевременное коррекция анатомических нарушений (аномалий расположения наружного отверстия мочеиспускательного канала) при наличии показаний.
• Оперативное лечение парауретральных кист.
• Адекватное лечение гинекологических заболеваний, а также инфекций, передаваемых половым путём, причём у обоих половых партнёров.
• Гигиена половой жизни.
• Адекватная оценка и лечение бессимптомной бактериурии беременных.
• Антибиотикопрофилактика перед инвазивными урологическими вмешательствами, особенно при наличии факторов риска.
• Лечение урологических заболеваний, приводящих к нарушению уродинамики.

В заключение Любовь Александровна напомнила о том, что одной из главных задач врача является убеждение пациентов во вредности бесконтрольного приёма лекарственных препаратов. Она призвала коллег не заниматься «лечением анализов», а задумываться об истинных причинах страданий пациентки и выбирать оптимальный путь решения проблемы в каждом конкретном случае, ориентируясь на результаты необходимых исследований.

Статья опубликована в журнале «Дайджест урологии» №2/2018 г., стр. 36-43