В очередном выпуске программы «Час с ведущим урологом» Степан Сергеевич Красняк, сотрудник отдела андрологии и репродукции человека НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н. А. Лопаткина Минздрава России, рассказал о проблемах, связанных с назначением гормональной заместительной терапии препаратами тестостерона у мужчин.
Как отметил Степан Сергеевич в начале своего выступления, тема терапии тестостероном крайне неоднозначна и вызывает множество вопросов как у врачей, так и у пациентов. Распространенность применения терапии тестостероном сегодня растет высокими темпами, но о негативных сторонах такого лечения, по словам гостя программы, часто забывают.
С.С. Красняк напомнил об основных областях влияния тестостерона на мужской организм. В частности, этот гормон провоцирует рост волос на теле, участвует в синтезе сывороточных белков в печени, вызывает увеличение полового члена и запускает сперматогенез, влияет на мышление и настроение, способствует увеличению силы и мышечной массы, со стороны почек участвует в синтезе эритропоэтина, а также поддерживает рост костей в длину и увеличение их плотности. Соответственно, чем меньше в организме тестостерона — тем менее выражены мужские половые признаки. К счастью, по словам Степана Сергеевича, обычно снижение количества этого гормона обратимо.
Граница нормы и патологии
Не секрет, что с возрастом уровень тестостерона, как правило, снижается. Однако является этот процесс нормой или патологией, и где граница, которая позволяет различить эти два состояния? Чаще всего проблемы с тестостероном возникают у мужчин в возрасте старше 45–50 лет. Существует ряд критериев для выявления возрастного гипогонадизма. Среди них снижение сывороточного тестостерона (общий <11 нмоль/л, свободный <220 пмоль/л), эректильная дисфункция, снижение либидо и частоты утренних эрекций (данные EMAS). Доктор подчеркнул, что препараты тестостерона назначаются для лечения не сексуальной дисфункции или ожирения, а гипогонадизма как такового. Порог уровня тестостерона для назначения гормонозаместительной терапии — 9,7–10,4 и 6,9 нмоль/л.
Степан Сергеевич отметил важность персонализированного подхода к пациенту: бывают люди с высокой чувствительностью рецепторов, у которых даже низкий уровень тестостерона не вызывает отчетливых клинических проявлений. Соответственно, возникает вопрос о том, нужна ли гормональная терапия таким пациентам. Актуальные на сегодня клинические рекомендации говорят о том, что, как правило, не нужна. На практике, по словам лектора, нужно исходить из сочетания клинической симптоматики, вероятно, связанной с низким уровнем тестостерона, и его лабораторного подтверждения. При этом важно избегать бесконтрольного и избыточного назначения/приема тестостерона.
В целом достаточно часто встречаются случаи несовпадения симптомов (20– 40% от общей популяции) и низкого уровня циркулирующего тестостерона (у 20% мужчин > 70 лет). Согласно этим критериям, лишь 2% в возрасте от 40 до 80 лет имеют возрастной гипогонадизм и реально нуждаются в терапии препаратами тестостерона.
Заместительная гормональная терапия – миллиарды долларов
Сегодня заместительная терапия тестостероном широко используется во всем мире для лечения гипогонадизма и связанных с ним изолированных симптомов. Тревожным аспектом этой тенденции является, однако, то, что она сформировалась без каких-либо серьезных научных доказательств, качающихся преимуществ и рисков данного вида терапии.
Сегодня главным образом примеряются инъекционные и гелевые препараты тестостерона. На территории США объем продаж препаратов тестостерона в период между 2005 и 2010 гг. вырос в два раза и продолжает расти. Аналогичные тенденции прослеживаются во всем мире. С 2000 по 2011 год общие продажи тестостерона в мире выросли в 12 раз до $1,8 млрд. По прогнозам, в 2018 году объем продаж препаратов тестостерона только в США составит $3,8 млрд. Поневоле, как заметил Степан Сергеевич, возникает вопрос: неужели мужчины стали в последнее время настолько чаще страдать гипогонадизмом? Не исключено, что имеет место крупных масштабов избыточное лечение.
Также доктор рассказал о наличии разрозненных, но многочисленных данных, отмечающих тенденцию к увеличению количества пациентов, страдающих ожирением, связанным с приемом тестостерона.
Заместительная терапия, подчеркнул Степан Сергеевич, должна предлагаться пациенту только после беседы о том, что в долгосрочной перспективе полезные и неблагоприятные последствия этого лечения для него неизвестны. Так, в 2017 на конгрессе Американской урологической ассоциации прошел так называемый урологический «суд», где при участии практикующих юристов разбирался случай назначения препаратов тестостерона пациенту с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, что привело в итоге к его смерти. Интересно, что практически никакие соматические заболевания не являются противопоказаниями к назначению гормональной терапии. Однако, подчеркнул доктор, это не значит, что нужно назначать ее всем, включая самых тяжелых пациентов. Больные с высоким риском сопутствующих заболеваний должны обязательно проходить профильные исследования.
Обращает на себя внимание и тот факт, что во многие из доступных на сегодня исследований по теме были включены мужчины без симптомов гипогонадизма, в то время как для оценки использовались различные пороговые значения тестостерона, препараты, а также режимы дозирования. Таким образом, очень тяжело свести воедино данные, которые позволили бы объективно оценить безопасность терапии препаратами тестостерона.
О подводных камнях
По крайней мере, существуют абсолютные противопоказания для назначения ЗГТ. Это рак предстательной и молочной железы, а также опухоли печени. В число относительных противопоказаний входят уровень простатспецифического антигена (ПСА) >4 нг/мл (или 3 нг/мл у мужчин с высоким риском развития рака предстательной железы); гематокрит >50%; выраженные симптомы нижних мочевых путей, вызванные доброкачественной гиперплазий предстательной железы (выше 19 баллов по шкале IPSS); а также плохо контролируемый застой сердечной недостаточности и апноэ сна.
Существует ряд подтверждений того, что препараты тестостерона увеличивают объем предстательной железы в итоге вызывая умеренное увеличение уровня ПСА у пожилых мужчин. В 2005 году Геронтологический журнал опубликовал отчет, согласно которому общее количество неблагоприятных событий, связанных с предстательной железой (биопсии простаты, рак, уровень ПСА в сыворотке крови выше 4 нг/мл, увеличение баллов по шкале IPSS), оказалось существенно выше в группе пациентов, получающих тестостерон, чем у тех, кто получал плацебо (отношение шансов 1,90; 95% ДИ 1,11–3,24; p<0,05). Также есть данные, показывающие результаты применения препаратов тестостерона у пациентов с местно-распространенным и метастатическим раком предстательной железы (РПЖ). Согласно этим данным, у пациентов с агрессивной и неагрессивной формой заболевания достоверно отличались уровни общего тестостерона и глобулина, связывающего половые гормоны: у больных с агрессивной формой РПЖ уровень тестостерона был значительно выше. Неясно, можно ли тут говорить о причинно-следственной связи, но факт корреляции выявлен.
Другой существенный фактор — гепатотоксичность. Именно из-за нее в большинстве стран сегодня запрещены пероральные формы выпуска препаратов тестостерона. С их приемом были ассоциированы развитие печеночной недостаточности, доброкачественные и злокачественные новообразования печени, внутрипеченочный холестаз, печеночная пурпура, гепатоцеллюлярная аденома и карцинома.
Отмечен, помимо этого, такой фактор, как полицитемия. Весьма частым осложнением приема препаратов тестостерона является эритроцитоз (гематокрит больше 50%). Два мета-анализа, выполненных в последние годы, показали значительные негативные в этом отношении эффекты терапии тестостероном по сравнению с плацебо. Существует корреляция между высоким уровнем тестостерона и высоким уровнем гемоглобина. Эритроцитоз чаще дозозависим и развивается у пожилых мужчин при терапии инъекционными формами тестостерона. Особенно высок риск таких осложнений при наличии иных хронических заболеваний, например, хронической обструктивной болезни легких. Следовательно, при назначении приема препаратов тестостерона должны проводиться контрольные анализы крови.
Что каcается влияния препаратов тестостерона на сердечно-сосудистую систему, этот вопрос остается спорным. В связи с неуклонным ростом показателей сердечно-сосудистой смертности он встает особенно остро. Существуют, в частности, данные о том, что прием тестостерона коррелирует с прогрессированием сердечной недостаточности, но причинно-следственная связь остается предметом дискуссий. Применение тестостерона при ишемической болезни сердца, как считается, оказывает стимулирующий атерогенный эффект из-за его негативного воздействия на липидный профиль. Однако доказано, что нормальные физиологические уровни тестостерона полезны для мужского сердца, а низкие уровни связаны с неблагоприятным риском исходов ишемической болезни. Но, как подчеркнул С.С.Красняк, невозможно гарантировать, что у конкретного пациента будет достигнут именно физиологический уровень тестостерона без серьезных колебаний.
В 2006 году New England Journal of Medicine опубликовал исследование с участие 106 пожилых мужчин в среднем возрасте 74 года с низким уровнем общего тестостерона, ограничениями мобильности, высокой распространенностью артериальной гипертонии, ожирения, сахарного диабета, существовавшими ранее болезнями сердца и гиперлипидемией. В течение 6 месяцев пациенты проходили терапию тестостероном в суточных дозах от 5 до 15 г. Также была выделена группа плацебо. Частота сердечно-сосудистых событий была достоверно выше у пациентов, принимавших препараты тестостерона (23% против 5%). Таким образом, подытожил Степан Сергеевич, нельзя утверждать о безопасности такой терапии, в особенности, длительной, у пациентов с имеющимися заболеваниями.
Тестостерон и фертильность
Еще один серьезный вопрос — влияние препаратов тестостерона на мужскую фертильность. Существуют данные об уменьшении яичек пациентов в объеме и снижении количества сперматозоидов вплоть до полного их отсутствия (азооспермия) на фоне приема препаратов тестостерона. При этом количество сперматозоидов чаще всего возвращается к исходному уровню в течение 6 месяцев после прекращения терапии, однако это происходит не всегда. Особенно это важно для молодых мужчин, некоторые из которых принимают гормональные препараты, чтобы добиться быстрого улучшения внешних физических и спортивных показателей. Сегодня существуют даже разработки применения препаратов тестостерона как средства мужской контрацепции.
Другие факторы
Немаловажным фактором являются также изменения психики: психотические симптомы, чрезмерное либидо и агрессия, в дополнение к физической и психологической зависимости с синдромом отмены достаточно редко, но все же отмечаются лечащими врачами у пациентов, принимающих тестостерон. В этом смысле, как отметил доктор, у гормона, как и у многих вещей в мире, есть темные и светлые стороны. Прием тестостерона может повышать уровень предприимчивости и отваги у пациента, но также может вести к агрессии и подозрительности. Тут многое зависит от врожденных качеств самого мужчины.
Известный побочный эффект препаратов тестостерона — гинекомастия. Она связана с ароматизацией тестостерона в эстрадиол в периферической жировой и мышечной ткани. При этом отношение эстрадиола к тестостерону, как правило, остается нормальным.
Помимо этого, тестостерон-заместительная терапия связана с обострением апноэ во время сна. Его тяжелые формы являются относительным противопоказанием для назначения терапии. В случае возникновения или обострения обструктивного апноэ требуется уменьшение дозировки препарата или прекращение терапии.
Как и любые анаболические стероиды, препараты тестостерона могут вызывать задержку азота, натрия и воды — минералокортикоидный эффект. Отеки в таких случаях способныухудшить состояние пациентов с заболеваниями сердца, печени и почек.
С применением накожных форм тестостерона связан феномен гиперандрогении у половых партнерш пациентов. Трансдермальные формы препаратов могут связываться с целым рядом кожных реакций, главным образом, эритемой и зудом, которые также распространены при применении пластырей. Внутримышечные инъекции тестостерона, в свою очередь, могут вызвать локальную болезненность и гематомы.
Немедикаментозные способы повышения тестостерона
Помимо заместительной гормональной терапии, сохранению и повышению уровня тестостерона в любом возрасте способствуют физические упражнения, правильное питание и регулярное посещение врача-уролога. Также больную роль играет контроль над уровнем стресса. Многим пациентам помогает, к примеру, сокращение рабочих часов. При наличии больших объемов сверхурочной работы следует сократить рабочий день до 10 часов. Полезно проводить хотя бы 2 часа в день за любимым и не связанным с работой делом: например, читать или слушать музыку.
Относительно физической активности существует недавнее японское исследование (Kumagawa et al., 2015), показавшее, что через 12 недель на фоне высокой физической нагрузки происходит достоверное повышение уровня тестостерона без назначения гормональной заместительной терапии. Другое исследование с участием 83 мужчин (Trumble, Benjamin C. et al.) показало, что один час рубки дров способствует повышению уровня тестостерона на 48% (Р <0,001). Еще одна работа реализована с участием 30 молодых мужчин в возрасте 18–27 лет (Devi S. et al., 2014). Они занимались на велотренажере 15 минут в день с пульсом 125– 150 ударов в минуту. Через 12 недель таких занятий наблюдалось повышение уровня тестостерона до 20%.
Также есть данные о том, что уровень тестостерона хорошо коррелирует с окружностью талии. Таким образом, избавление от избыточной жировой массы в любом случае будет приводить к корректировке уровня этого гормона. Именно похудание может рассматриваться как терапевтическая мера первого ряда у пациентов с гипогонадизмом, обусловленным ожирением. Есть вероятность, что при успешном снижении веса назначение гормональной заместительной терапии в дальнейшем не потребуется мужчине.
В XXI веке на первый план в числе задач медицины выходят продление жизни и поддержание ее качества. Соответственно, пациентам следует давать ряд простых рекомендаций, которые помогут снизить риск развития метаболического синдрома и появления проблем с уровнем тестостерона. Прежде всего, мужчине следует изменить свой рацион и отказаться от чрезмерного употребления алкоголя, причем подойти к этому систематически, а не как ко временной мере. Однако, подчеркнул доктор, пациента не нужно сильно ограничивать в употреблении жиров, включая насыщенные: они участвуют в продукции половых стероидов, включая тестостерон. Имеются подтверждения сильной корреляции между уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и показателями свободного тестостерона (Heller, R.).
Также существует ряд фитопрепаратов, имеющих доказательную базу в части повышения уровня тестостерона. К примеру, было показано, что 14-дневное употребление экстракта эврикомы длиннолистной увеличивает уровень циркулирующего тестостерона на 30,2%. По результатам другого исследования, этот же экстракт увеличивал число мужчин с нормальным уровнем тестостерона с 35,5 до 90,8%. Кроме того, 6-недельное употребление экстракта маки перуанской показало повышение выработки тестостерона клетками Лейдига (Ohta Y. et al., 2016).
Степан Сергеевич, однако, отметил, что понимает скептицизм некоторых врачей в отношении методик, отличных от гормональной заместительной терапии. Но, как он напомнил, очень многие действующие вещества синтезированных сегодня препаратов были вначале получены из растительного сырья. Поэтому применение растительных препаратов в дополнение к изменению количества физической активности, корректировке питания и снижению уровня ежедневного стресса вполне может приносить свои результаты.
Степан Сергеевич Красняк
сотрудник отдела андрологии и репродукции человека
НИИ урологии и интервенционной радиологии
им. Н. А. Лопаткина Минздрава России
Статья опубликована в журнале «Дайджест урологии» №2/2018 г., стр. 26-34