ДУ "Інститут урології
імені академіка О.Ф.Возіанова"

Х.С. Ибишев, Д.В. Крахоткин
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ; Ростов-на-Дону, Россия
Автор для связи: Ибишев Халид Сулейманович
Тел: +7 (928) 777-77-14; e-mail: Ibishev22@mail.ru

Введение

Инфекции мочевых путей (ИМП) являются наиболее распространенными заболеваниями в практике уролога как среди амбулаторных, так и среди госпитализированных пациентов. Изучение различных аспектов этиологии, патогенеза, диагностики и лечения этой категории больных является междисциплинарной проблемой урологии, гинекологии и репродуктологии, так как большую долю больных составляют женщины репродуктивного возраста [1-4].

Практически у половины женщин с острым инфекционно-воспалительным процессом нижних мочевых путей в течение 12 месяцев развивается рецидив, у каждой третьей из них повторное обострение происходит в течение полугода, а у части женщин инфекция рецидивирует раз в год [3-4]. Поэтому в структуре ИМП одной из самых обсуждаемых и актуальных проблем является диагностика и лечение хронического рецидивирующего цистита или рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей (РИНМП) [5-7].

Стратегия литературного поиска

Электронный поиск литературы был проведен с использованием базы данных Medline, PubMed, EMBASE и двух китайских баз данных (CNKI и WANG FANG) для того, чтобы выделить соответствующие исследования до июля 2017 г., которые имеют отношение к влиянию хронического рецидивирующего цистита.

Были использованы следующие ключевые слова: «хронический рецидивирующий цистит», «рецидивирующая инфекция», «папиллома-вирусная инфекция», «вирус папилломы человека» без ограничений.

Статья выполнена в рамках диссертационной работы, одобренной Локальным независимым этическим комитетом ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Этиологические факторы РИНМП

РИНМП является распространенным и трудноизлечимым заболеванием, особенно среди женской популяции, вследствие многогранности патогенеза данного заболевания [7]. Вопросы диагностики и лечения тесно связаны с этиологическими факторами заболевания, только точная интерпретация патогенна РИНМП является одним из ведущих звеньев успешного решения данного вопроса. В подавляющем большинстве случаев, по данным литературы, РИНМП инициируется различными представителями бактериальной флоры [1, 2]. По данным российских и международных исследований выявлено, что традиционно наиболее распространенными возбудителями РИНМП являются грамотрицательные микроорганизмы, среди которых акцентируется доминирующая роль представителей семейства энтеро-бактерии [3].

Среди семейства Enterobacteriaceae ведущую роль в этиологии РИНМП определяют Escherichia coli: от 60 до 80% [8, 9]. Незначительный удельный вес в генезе РИНМП имеют другие представители семейства Enterobacteriaceae: Proteus sрр., Klebsiella spp., Enterobacter spp. и различные виды Serratia [10, 1]. Среди грамотрицательной флоры в единичных случаях в качестве этиологического фактора могут выступать неферментирующие грамотрицательные палочки (НФГП): Pseudomonasaeruginosa,Pseudomonasputida и др. [5].

Присутствие в этиологической структуре Klebsiellas pp., Proteus sрр., Pseudomonas aeruginosa свидетельствует о наличии у пациентки осложняющих факторов: выполнении ранее инвазивных вмешательств в мочевые пути (катетеризация, цистоскопия) или анатомо-функциональных нарушениях мочевых путей и репродуктивных органов [12].

К манифестации РИНМП причастны также некоторые представители грампозитивной флоры S.aureus, Enterococcus spp., определенные таксоны коагулазоотрицательных стафилококков, а также микоплазмы, уреаплазмы, хламидии, неклостридиально-анаэробные бактерии, дрожжеподобные грибы рода Candida [3-4, 14].

В настоящее время наименее изучена и, следовательно, наиболее дискуссионна вирусная составляющая этиологической структуры РИНМП [15].

За последние годы во многих странах увеличивается распространенность папилломавирусной инфекции (ПВИ) и, соответственно, растет связанная с ней патология [16].

Традиционно считалось, что вирусный цистит – это достаточно редкое заболевание, которое, в основном, регистрируют у иммуно-компроментированных пациентов [17]. Однако среди вирусных инфекций, поражающих аногенитальную область, наиболее распространены герпетическая и ПВИ [18]. Причем в последние годы растет заболеваемость среди женщин репродуктивного возраста, что обусловлено наличием эндогенных, длительно не санированных очагов ПВИ репродуктивной системы, низкой сексуальной культурой, частой сменой половых партнеров, незащищенным сексом и т.д. [17, 18].

В каком случае необходимо подумать о РИНМП папилломавирусной этиологии? Лежащий на поверхности ответ — при наличии клинических симптомов, при отсутствии или при незначительных уровнях бактериальных и/ или грибковых патогенов. Что необходимо сделать? Провести верификацию ВПИ в исследуемом материале от больного. Но, к сожалению, критерии диагностики РИНМП папилломавирусной этиологии, на сегодняшний день, отсутствуют [16, 19].

По данным Allen P.M. et al. (2005), возможными представителями ПВИ, вызывающими поражение МП и формированию рецидивирующего инфекционно-воспалительного процесса в нем, являются вирусы 6/11, 16, 18, 31, 33 типа.

Частота встречаемости ПВИ мочевых путей и репродуктивных органов составляет от 19,1% до 44,9% [21].

К сожалению, данные о региональных эпидемиологических особенностях инфицированности населения ПВИ мочевого пузыря и вариациях встречаемости ПВИ практически отсутствуют. Но именно эти сведения крайне важны для организации специфических мероприятий по ранней диагностике ПВИ, профилактике ее персистенции, формированию групп риска [22].

Важной особенностью ПВИ являются полиморфизм и многоочаговость поражения кожи и слизистых оболочек генитального тракта в виде клинической, субклинической и латентной форм, что создает определенные трудности при диагностике [23].

Считается, что ПВИ нижних мочевых путей может длительное время протекать субклинически или бессимптомно, не привлекая особого внимания пациента и врача, а клинические особенности, гистологическая картина, течение ПВИ во многом зависят от типа ДНК ВПИ в каждом конкретном случае [24].

Несмотря на то что ПВИ урогенитального тракта в последние годы получила довольно широкое распространение в человеческой популяции, до настоящего времени генитальная ПВИ недостаточно хорошо учитывается, поэтому оценка её распространённости во многом зависит от методов выявления и обследования населения [25].

Диагностика РИНМП папилломавирусной этиологии

Используемые на сегодняшний день в клинической практике методы культуральной диагностики инфекции мочевых путей и репродуктивных органов имеют ограничения и недостатки, главным среди которых является невозможность оценить роль некультивируемых микроорганизмов в инфекционно-воспалительном процессе, прежде всего, вирусов. В связи с этим проводимая терапия РИНМП зачастую не приносит положительных результатов, так как при этом нет этиопатогенетической направленности проводимого лечения [26].

Для диагностики ПВИ урогенитального тракта, в зависимости от целей и возможностей лабораторий, широко применяются различные методы ПЦР диагностики. ПЦР или молекулярно-биологические методы диагностики являются на сегодняшний день самыми часто используемыми методами диагностики ПВИ. Выявление ПВИ молекулярными методами не позволяет установить стадию инфекции, однако однозначно указывают на наличие или отсутствие инфекции. В связи с этим, данная группа методов может использоваться только в совокупности с клиническими методами исследования. 

Общепризнанными являются три группы молекулярно-биологических методов диагностики:

• Неамплификационные (Дот-блот, саузерн-блот-гибридизация, гибридизации insitu на фильтре и в ткани), которые фиксируют наличие ДНК и РНК непосредственно в препарате.
• Амплификационные (полимеразная цепная реакция – ПЦР, лигазная цепная реакция – ЛЦР), где с помощью ферментов ДНК-полимеразы и ДНК-лигазы получают большое количество одинаковых ферментов ДНК, которые идентифицируют методом гель-электрофореза.
• Сигнальные амплификационные (система гибридной ловушки — Digene Hybrid Capture System II), где предусматривается амплификация не участка ДНК, а хемолюминесцентного сигнала от молекулы зонда, связавшегося с фрагментом генома вируса.

По сравнению с другими, этот метод характеризуется высокой чувствительностью, специфичностью и информативностью [18, 27].

Вышеперечисленные методы актуальны при ПВИ, вызванной несколькими типами вируса, т.е. при микст-инфекции, приводящей к персистирующему течению, развитию осложнений со стороны мочевых путей и репродуктивных органов, снижению эффективности проводимой терапии [27]. Однако современные методы диагностики ПВИ имеют некоторые ограничения в повседневной врачебной практике, т.к. их эффективность связана с количеством взятого от больного материала на исследование, в частности, эпителиальных клеток [27, 28]. Данные методы не всегда достоверны для диагностики ПВИ мочевого пузыря, т.к. зачастую исследуют эпителиальные клетки уретры, а не мочевого пузыря. Поэтому некоторые авторы [18] рекомендуют исследовать мочу, взятую непосредственно из мочевого пузыря.

Однако при обнаружении ВПИ в моче практически невозможно определить источник инфицирования данными вирусами (различные отделы уретры, простата, мочевой пузырь). Поэтому возможность выявления ВПИ в моче современными методами имеет определенные недостатки [28].

Для диагностики ПВИ мочевого пузыря широко применяется цитологическое исследование мочи. Маркером ПВИ является наличие в мазках клеток с койлоцитозом и дискератозом. Койлоциты образуются в тканях вследствие цитопатогенного действия вируса и представляют собой клетки многослойного плоского эпителия промежуточного типа с увеличенными ядрами и обширной околоядерной зоной просветления. Цитологическим признаком продуктивной стадии ПВИ являются наличие многоядерных клеток, неровность контуров ядер, ядерная гиперхромазия. Однако ряд исследователей считают, что койлоцитоз — это неспецифический признак, который может наблюдаться и при других заболеваниях, передающихся половым путем [18, 29]. «Золотым» стандартом диагностики ПВИ мочевого пузыря на сегодняшний день остается гистологическое исследование уротелия мочевого пузыря. Гистологическим маркером заболевания является наличие койлоцитоза или единичные койлоциты в совокупности с изменениями эпителия. Нередко морфологически диагностируют кондилому — участок эктоцервикса, покрытый многослойным плоским или метапластическим эпителием с фокусами койлоцитоза, папилломатоза, акантоза и дискератоза [18, 28-29].

Ведущими методами диагностики ПВИ мочевого пузыря являются цистоскопия и морфологическое исследование мочевого пузыря. Проведенный анализ литературы подтвердил, что РИНМП — это сложная и во многом нерешенная проблема современной медицины. Важным ус-ловием диагностики заболевания является стандартизация лабораторных исследований.

Заключение

Анализ литературы подтвердил, что рецидивирующая инфекция нижних мочевых путей — это сложная и нерешенная проблема современной медицины, обусловленная как бактериальной, так и вирусной инфекцией, затрагивающая гемодинамические, иммунокомпетентные структуры мочевого пузыря и требующая создания комплексного подхода к лечению [2, 30-31].

К развитию РИНМП может быть причастна папилломавирусная инфекция. Несмотря на абсолютный приоритет во всем мире в диагностике ПВИ методов молекулярного генотипирования, золотым стандартом диагностики ПВИ мочевого пузыря является цистоскопия и морфологическое исследование биоптатом мочевого пузыря. Необходимым условием развития лабораторной диагностики ПВИ является стандартизация лабораторных исследований в соответствии с современным уровнем научно-технического прогресса в области медицины на стыке таких специальностей как урология, микробиология, вирусология и др.

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Литература

1. Набока Ю.Л., Гудима И.А., Мирошниченко Е.А., Коган М.И., Ибишев Х.С., Васильева Л.И. Этиологическая структура и антибиотикочувствительность уропатогенов при хронической рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей. Урология. 2011;(6):12-16.
2. Гаджиева З.К., Казилов Ю.Б. Особенности подхода к профилактике рецидивирующей инфекции нижних мочевыводящих путей. Урология. 2016;(3):65-76
3. Зайцев А.В., Тупикина Н.В. Рецидивирующая инфекция мочевых путей– междисциплинарная проблема. Медицинский совет. 2014;(9):36-44.
4. Синякова Л.А. Рецидивирующие инфекции нижних мочевых путей - междисциплинарная проблема. Медицинский совет. 2014;(9):100-102.
5. Набока Ю.Л., Васильева Л.И., Гудима И.А., Коган М.И., Ибишев Х.С. Микробный спектр мочи и биоптатов мочевого пузыря у женщин с хроническим рецидивирующим циститом. Эффективная фармакотерапия. 2013;(6):26-29.
6. Неймарк А.И., Раздорская М.В., Неймарк Б.А. Комплексное лечение хронического цистита у женщин. Урология. 2015;(4):24-28. 
7. Ибишев Х.С. Некоторые аспекты лечения персистирующей инфекции нижних мочевыводящих путей у женщин. Урология. 2014;(5):30-34.
8. Перепанова Т.С., Волкова Е.М. К вопросу патогенеза рецидивирующей инфекции нижних мочевыводя-щих путей. Экспериментальная и клиническая урология. 2015;(3):100-105. 
9. Kodner CM, Thomas Gupton EK. Recurrent Urinary Tract Infections in Women: Diagnosis and Management. American Family Physician. 2010;82(6):638-43.
10. Khasriya RK, Ismail S, Wilson M, Malone-Lee J. A new ethiology for OAB: intracellular bacterial colonization of urothelial cells. Int. Urogynecol. J. 2011;22(1):141-142.
11. Minardi .D, d’Anzeo G, Cantoro D , ContiA, Muzzonigro G. Urinary tract infections in women: etiology and treatment options. Intern. J. General Med. 2011;(4):333–334. doi: 10.2147/IJGM.S11767
12. Ибишев Х.С. Современный взгляд на лечение и профилактику рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей. Эффективная фармакотерапия. 2015;(3):26-29.
13. Набока Ю.Л, Коган М.И, Гудима И.А., Черницкая М.Л., Ибишев Х.С. и др. Роль неклостридиальных анаэробов в развитии инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочевой и половой систем. Урология. 2013;(6):118-211.
14. Климко Н.Н. Диагностика и лечение оппортунистических микозов. СПб.; 2008:196.
15. Ибишев Х.С., Крахоткин Д.В., Васильев А.А., Крайний П.А. Рецидивирующая инфекция нижних мочевых путей вирусной этиологии. Вестник урологии. 2017;(1):26-31. doi: 10.21886/2306-6424-2017-5-1-26-31
16. Юнусова Е.И., Данилова О.В., Гизатуллина Р.Д. Панавир в лечении больных с рецидивирующей формой папилломавирусной инфекции урогенитального тракта. Дневник Казанской медицинской школы. 2016;(2):118–122.
17. Hansel DE, McKenney JK, Stephenson AJ, Chang SS. The Urinary Tract. A comprehansive Guide to patient Diagnosis and Management.New York: Springer Science+Business Media;2012:68-69.
18. Ибишев Х.С., Коган М.И. Папилломавирусная инфекция у мужчин. Ростов н/Д: ГБОУ ВПО«РостГМУ»;2012:52.
19. Гомберг М.А., Винаров А.З., Евдокимов. В.В.Герпетическая инфекция в урологической практике. Эффективная фармакотерапия. 2012;(5):6-8.
20. Allen, CW, Alexander SI. Adenovirus associated haematuria. Arch. Dis. Child. 2005;90:305-306. doi: 10.1136/ adc.2003.037952
21. Коломиец Л.A., Уразова Л.Н. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. Томск: НТЛ; 2002:100.
22. Евстигнеева Н.П., Кузнецова Ю.Н. Современные аспекты эпидемиологии и диагностики латентной папилломавирусной инфекции урогенитального тракта (обзор литературы). Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2009;(3):81-87.
23. Исаков В.А., Исаков Д.В. Патогенез и лечение социально значимых вирусных урогенитальных инфекций (герпеса и папилломавирусной инфекции. Клиническая фармакология и терапия. 2014;(1):68-74. 
24. Кунгуров Н.В., Герасимова Н.М., Кузнецова Ю.Н. и др. Клиническая эффективность Панавира в терапии папилломавирусной инфекции. Клиническая дерматология и венерология. 2006;(1):24-26. 
25. Кузнецова Ю.Н., Евстигнеева Н.П, Обоскалова Т.А. Комплексная терапия манифестных проявлений папилломавирусной инфекции урогенитального тракта. Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2009;(3):27-31.
26. Ибишев Х.С. Целесообразность интерферонотерапии при рецидивирующей инфекции нижних мочевых путей. Лечащий врач. 2013;(12):30-34.
27. Львов Н.Д., Панюкова Е.М. Новые подходы к диагностике папилломавирусной инфекции. РМЖ. Акушерство и гинекология. 2016;(5):325–327.
28. Shigehara K, Sasagawa T, Namiki M. Human papillomavirus infection and pathogenesis in urothelial cells: A mini–review. J. Infect. Chemother.2014;(20):741-747. doi: 10.1016/j.jiac.2014.08.033 
29. Порсохонова Д.Ф., Набиева Т.А., Алимова Б.Д. и др. Основные вопросы диагностики и лечения клинических форм папилломавирусной инфекции гениталий. Журнал теоретической и клинической медицины. 2016;(2):94 -100.
30. Кульчавеня Е.В., Бреусов А.А. Эффективность уро-ваксома при рецидивирующих инфекционно-воспалительных заболеваниях мочеполовой системы. Урология.2011(4):7-11.
31. Набока Ю.Л., Коган М.И., Васильева Л.И., Гудима И.А., Мирошниченко Е.А., Ибишев Х.С. Бактериальная микст-инфекция у женщин с хроническим рецидивирующим циститом. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2011;(1):8-12.