Актуальность
Несмотря на то, что андроген-депривационная терапия исходно эффективна для контроля роста рака предстательной железы у пациентов без предшествующей гормональной терапии (РПЖБГТ), после неё неизбежно развивается в настоящее время некурабельный кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ).
Цель исследования
Определить гены-драйверы КРРПЖ, которые могут дать новые мишени для улучшения терапии КРРПЖ.
Дизайн, условия и участники исследования
Полученные от пациентов ксенографты (ППК) РПЖБГТ, в которых развивался КРРПЖ после кастрации реципиента, были изучены на предмет изменений в экспрессии генов в разные временные точки после кастрации с использованием анализа профилирования транскриптома; особое внимание было уделено изменениям экспрессии до КРРПЖ, которые могли указать на потенциальные гены-драйверы КРРПЖ.
Определение результатов и статистический анализ
Функциональность потенциального драйвера КРРПЖ валидизировалась посредством его выключения в культивированных клетках рака простаты; клиническая значимость определялась с использованием материала из баз данных пациентов с раком простаты.
Результаты и ограничения
Было обнаружено восемьдесят генов, которые были значимо up-регулированы на стадии КРРПЖ, а семь из них имели повышенную экспрессию также на стадии до развития КРРПЖ. Среди последних, самым значимым и стабильно up-регулированным геном был ген связанного с рецептором фактора роста белка-10 (GRB10). Более того, повышенная экспрессия GRB10 в клинических образцах рака простаты коррелировала с более агрессивными разновидностями опухоли и худшими результатами лечения пациентов. Выключение GRB10 существенно подавляло пролиферацию клеток рака простаты и активность AKT, известного медиатора КРРПЖ. В клинических когортах также обнаружена положительная корреляция между активностью AKT и экспрессией GRB10.
Заключение
GRB10 действует как драйвер КРРПЖ и сенситизирует ингибиторы сигнальной системы андрогенного рецептора, и потому воздействие на GRB10 представляет собой инновационную терапевтическую стратегию для данного заболевания.
Ключевые слова: андроген-депривационная терапия, кастрационно-резистентный рак простаты, связанный с рецептором фактора роста белок-10, полученные от пациентов ксенографты.
Patient-derived Hormone-naive Prostate Cancer Xenograft Models Reveal Growth Factor Receptor Bound Protein 10 as an Androgen Receptor-repressed Gene Driving the Development of Castration-resistant Prostate Cancer
By: Jun Hao, Xinpei Ci, Hui Xue, Rebecca Wu, Xin Dong, Stephen Yiu Chuen Choi, Haiqing He, Yu Wang, Fang Zhang, Sifeng Qu, Fan Zhang, Anne M. Haegert, Peter W. Gout, Amina Zoubeidi, Colin Collins, Martin E. Gleave, Dong Lin , Yuzhuo Wang
- a Vancouver Prostate Centre, Department of Urologic Sciences, Faculty of Medicine, University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada;
- b Department of Experimental Therapeutics, BC Cancer Agency, Vancouver, BC, Canada;
- c Department of Urology, The Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, China
European Urology, Volume 73 Issue 6, June 2018, Pages 949–960
Keywords: Androgen deprivation therapy, Castration-resistant prostate cancer, Growth factor receptor bound protein 10, Patient-derived xenografts
Автор перевода: Шатылко Тарас Валерьевич