Специалисты из Справочного центра по редким заболеваниям в Лионе сообщили о новом случае успешного применения флуконазола у пациента с гиперкальциурией, обусловленной мутацией в гене SLC34A3. По словам исследователей, терапия препаратом приводила к снижению уровня кальция в моче и уровней 1,25(OH)2D и 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови. Описание случая было опубликовано в American Journal of Kidney Diseases.
Гиперкальциурия — распространенное метаболическое расстройство, связанное с нефролитиазом и/или нефрокальцинозом. Известно, что мутации в генах CYP24A1 или SLC34A1/SLC34A3 могут быть одной из причин гиперкальциурии. Последняя пара генов кодирует натрий-фосфатные котранспортеры 2A и 2C (NPTIIa и NPTIIc), которые локализуются в апикальной мембране клеток проксимального канальца и отвечают за реабсорбцию фосфатов.
Мутации в SLC34A1/SLC34A3 приводят к нарушению канальцевой реабсорбции фосфатов, развитию гипофосфатемии и, как следствие, к снижению уровней фактора роста фибробластов-23 (FGF-23), паратиреоидного гормона (ПТГ), а также к увеличению уровня 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(ОН)2D) в крови. 1,25(ОН)2D в свою очередь стимулирует всасывание фосфатов и кальция в кишечнике и способствует развитию гиперкальциурии. Таким образом, фенотип больных с мутациями в SLC34A1/SLC34A3 характеризуется гипофосфатемией, гиперкальциурией и нефролитиазом/нефрокальцинозом. У носителей гетерозиготных мутаций встречается менее тяжелый или атипичный фенотип без гипофосфатемии. Со временем у взрослых пациентов могут развиваться хроническая болезнь почек и остеопороз.
При генетических причинах коррекция гиперкальциурии сводится к усиленной гидратации и соблюдению диеты с низким содержанием натрия и нормальным содержанием кальция. В случае явной гипофосфатемии пациентам могут назначаться соли фосфора. Однако рекомендации по лечению остаются неясными, поскольку нет достаточного количества клинических исследований на эту тему. Считается, что гидрохлортиазид способствует снижению уровня кальция в моче, но такая терапия требует тщательного мониторинга за содержанием кальция и калия в сыворотке крови. Пациентам с повышенным уровнем 1,25(OH)2D и мутациями в CYP24A1 может приносить пользу кетоконазол, хотя при длительном приеме он оказывает токсическое действие на печень. Еще ряд авторов сообщил об успешном применении другого азольного препарата — флуконазола у пациентов с мутациями в SLC34A1/SLC34A3, который тем не менее может являться токсичным для больных с мутацией в CYP24A1.
Французские специалисты описали новый случай лечения 15-летнего мальчика с нефрокальцинозом. У ребенка была выявлена гетерозиготная мутация в SLC34A3. Отмечались гиперкальциемия, гиперкальциурия, нормальный показатель тубулярной реабсорбции фосфатов, нормальный уровень фосфатов, повышенный уровень 1,25(OH)2D и пониженный уровень ПТГ в сыворотке крови.
В течение 2 лет пациент принимал гидрохлортиазид (25 мг/сутки), однако экскреция кальция с мочой существенно не менялась. В возрасте 17 лет из-за персистирующей гиперкальциурии и повышенного уровня 1,25(OH)2D пациенту был назначен флуконазол в суточной дозе 50 мг. В течение последующих 9 месяцев доза постепенно была увеличена до 100 мг. Это привело к нормализации уровня кальция в моче без снижения скорости клубочковой фильтрации, а также к снижению уровней 1,25(OH)2D и 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови. Уровни печеночных ферментов контролировались на протяжении всей терапии и были нормальными. В возрасте 18,5 лет скорость клубочковой фильтрации у пациента оставалась стабильной, уровни кальция в моче и плазме крови — в пределах нормы.
Авторы сделали вывод, что дети с мутациями SLC334A3 могут иметь атипичный фенотип с нормальным уровнем фосфатов в крови и нормальным показателем тубулярной реабсорбции фосфатов. Применение флуконазола у таких больных с высокой вероятностью приводит к снижению уровня кальция в моче. Тогда как польза в снижении уровня 1,25(OH)2D в крови требует подтверждения в более крупных исследованиях.
Источник: Am J Kidney Dis. 2019 Feb 11. pii: S0272-6386(19)30006-X. doi: 10.1053/j.ajkd.2018.12.026.