ДУ "Інститут урології
імені академіка О.Ф.Возіанова"

К.Л. Локшин¹ , В.Н. Ширшов² , А.С. Попко² , Ю.Л. Демидко³ , Н.Д. Лученкова^2
1 Урологический центр GMS-клиники; Москва, Россия
² Клинический госпиталь Лапино, ГК «Мать и дитя»; Москва, Россия
 ³ Клинический центр Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; Москва, Россия

Введение

Инфекции мочевых путей (ИМП) являются одной из самых частых причин обращения беременных женщин к урологу. Основным компонентом лечения бессимптомной бактериурии, острого цистита и острый острого пиелонефрита у беременных является антибиотикотерапия, которая у большинства пациенток назначается эмпирически. Очевидно, что для успешного выбора препарата необходимо знание как структуры возбудителей, так и актуального профиля их антибиотикорезистентности. В результате ранее проведённых многочисленных исследований установлено, что внебольничные инфекции мочевых путей как у беременных, так и у небеременных женщин, как правило (в 70-90% случаев) вызываются кишечной палочкой и другими представителями семейства Enterobacteriacaeae, а остальные возбудители встречаются значительно реже [1-5]. В то же время, состав уропатогенов в отдельных странах и даже городах может не только иметь значительные отличия, но и меняться с течением времени. В России наиболее крупным и авторитетным исследованием эпидемиологии уропатогенов (в т.ч. у беременных) является исследование «ДАРМИС», опубликованное в 2012 году и показавшее микробный пейзаж внебольничных ИМП в стране по состоянию на 2010-2011 гг. [6]. В исследовании были представлены характеристики 152 штаммов-возбудителей ИМП у беременных, собранных по всей стране. По нашим сведениям, подобных по объему и качеству исследований ИМП у беременных в московском регионе в последние годы не проводилось.

Следует, однако подчеркнуть, что знание актуального состава уропатогенов недостаточно для подбора оптимальной эмпирической антибиотикотерапии. Не меньшее значение имеет современный профиль их антибиотикорезистентности, который также не только меняется с течением времени, но может существенно отличаться от региона к региону. Во всем мире, включая Россию, отмечается тенденция к снижению чувствительности возбудителей ИМП к наиболее часто используемым антибактериальным препаратам. Если уровень резистентности к какому-либо антибиотику в регионе составляет более 10 - 20%, это требует ограничения его использования в качестве эмпирической терапии [7].

Отсутствие актуальных данных по составу и чувствительности возбудителей ИМП у беременных в московском регионе создало предпосылки для проведения нашего исследования.

Материал и методы

В рамках ретроспективного исследования состава и антибиотикорезистентности возбудителей ИМП нами были проанализированы клинические данные и результаты бактериологического исследования у 104 беременных, наблюдавшихся и проходивших лечение в Клиническом госпитале Лапино в период с 2016 по 2017 гг. В исследование включены только беременные с неосложненными ИМП. Критерием исключения являлось наличие таких факторов риска резистентной флоры, как камни в мочевых путях, тяжёлые сопутствующие заболевания (например, сахарный диабет, почечная недостаточность), дренирование/катетеризация мочевых путей, урологические вмешательства в гестационном анамнезе, длительная (3 и более дней) госпитализация и/ или прием каких-либо антибактериальных препаратов в период 3 месяца до установки диагноза ИМП.

Источником клинических данных по пациенткам (симптомы, анамнез, результаты физикального, лабораторного обследования, данные УЗИ) была электронная история болезни медицинской информационной системы «Медиалог».

Биологическим материалом для бактериологических исследований являлась средняя порция мочи, полученная после туалета половых органов. Бактериологическое исследование клинического материала проводилось в локальной микробиологической лаборатории. В соответствии с клиническими рекомендациями Европейской Ассоциации Урологов (ЕАУ) клинически значимым титром возбудителей при бессимптомной бактериурии считалось КОЕ 105 и более, при остром цистите – 103 и более, при остром пиелонефрите – 104 и более [8]. Чувствительность патогенов к антибактериальным препаратам определялась диффузионно-дисковым методом в соответствии с критериями EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) [9].

Статистические расчеты проводились в программе MedCalc Stattsttcal SoŌ ware version 17.0.4 (MedCalc SoŌ ware bvba, Ostend, Belgium; https:// www.medcalc.org; 2017).

Результаты

В исследовании проанализированы результаты положительных бактериологических посевов мочи, полученной у 104 беременных с различными инфекциями мочевых путей, не имевших известных факторов риска резистентной флоры. У 90 пациенток диагностирована бессимптомная бактериурия, у 10 − острый цистит и у 4 − острый гестационный пиелонефрит.

В результате бактериологического исследования идентифицировано 148 штаммов, при этом единственный возбудитель выявлен у 60 (57,7%) пациенток, а два возбудителя обнаружены у 44 (42,3%) пациенток. В случае выявления двух микроорганизмов, в подавляющем большинстве случаев (у 42 из 44 пациенток) это был Enterococcus faecalis. Кишечная палочка была самым часто выявляемым возбудителем - она была обнаружена у 70 (67,3%) пациенток. В целом, представители семейства Enterobacteriaceae были идентифицированы у 88,46% пациенток. Вторым по выявляемости микроорганизмом был фекальный энтерококк – он получен у 52 (50%) пациенток. Структура выявленных возбудителей представлена в таблице 1.

Таблица 1. Структура возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей, выделенных у беременных

Таблица 2. Чувствительность кишечной палочки к основным группам антибиотиков

Следует отметить, что клиническое значение фекального энтерококка при ИМП вообще и у беременных, в частности, весьма спорное. В нашей когорте пациенток в подавляющем большинстве случаев (в 42 из 52 – в 80,8%) он выявлялся вторым микроорганизмом, при этом, первым патогеном всегда был представитель Enterobacteriaceae. Лишь в 10 посевах фекальный энтерококк был выявлен, как единственный возбудитель: у 9 пациенток с бессимптомной бактериурией и у 1 пациентки с симптомами цистита, но без лейкоцитурии. У всех выявленных энтерококков был сходный профиль резистентности со 100% чувствительностью к ампициллину, нитрофурантоину, карбопенемам и ванкомицину.

Основной интерес, по нашему мнению, представляют данные по чувствительности к антибиотикам кишечной палочки и всех идентифицированных представителей семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp. и Enterobacter cloacae). Данные по чувствительности кишечной палочки к основным группам антибиотиков представлены в таблице 2.

Как видно из таблицы, у беременных имеет место очень высокая частота выделения резистентных штаммов E. coli к ампициллину (63,6%).

Также, устойчивость кишечной палочки более 20% выявлена к амоксициллину/клавуланату (23,2%), к триметоприму/сульфаметоксазолу (27,4%), к налидиксовой кислоте (20,7%), а также к цефалоспоринам 2 и 3 поколения (соответственно, 25,7% и 24,3%). Резистентность E. coli в пределах 10-20% выявлена у фторхинолонов 2 и 3 поколения (17,1%), у нитрофурантоина (15,3%), у гентамицина (18,75%) и тетрациклинов (15,3%). Выделение устойчивой кишечной палочки менее 10% отмечено только по отношению к фосфомицину (1,5%) и карбапенемам (0%).

Данные по чувствительности семейства Enterobacteriaceaе к основным группам антибиотиков представлены в таблице 3.

Таблица 3. Чувствительность представителей семейства Enterobacteriaceae к основным группам антибиотиков

Таким образом, у беременных самая высокая частота выделения резистентных штаммов семейства Enterobacteriacaeaе отмечена к ампициллину (70,1%).

Устойчивость более 20% штаммов выявлена, к триметоприму/сульфаметоксазолу (24,4%), к налидиксовой кислоте (20,7%), а также к цефалоспоринам 2 поколения (21,7%). Резистентность представителей Enterobacteriacaeaе в пределах 10-20% выявлена к амоксициллину/клавуланату (18,7%), к цефалоспоринам 3 поколения (19,6%), к фторхинолонам 2 и 3 поколения (14,1%), к нитрофурантоину (20%), к гентамицину (14,5%) и тетрациклинам (12,8%). Выделение устойчивых энтеробактерий менее 10% отмечено только по отношению к фосфомицину (3,5%) и карбапенемам (0%).

Обсуждение

Для достижения максимальной эффективности антибиотикотерапии ИМП при выборе препарата необходимо учитывать его способность накапливаться в мочи и органах мишенях, тяжесть основного и сопутствующих заболеваний , и возможные нежелательные явления. Однако для выбора оптимальной стартовой эмпирической терапии в первую очередь важно знать чувствительность уропатогенов в своем регионе.

В клинических рекомендациях ЕАУ 2018 года [8] в качестве препаратов выбора для лечения острых неосложненных циститов и бессимптомной бактериурии у беременных указаны фосфомицин и нитрофурантоин. В качестве альтернативных препаратов рассматриваются цефалоспорины и сульфаметаксозол/триметоприм; а амоксициллина клавуланат упоминается, как препарат «для отдельных категорий больных».

Применимость в России рекомендаций ЕАУ следует рассматривать через призму современных данных по антибиоикорезистентности уропатогенов как в целом в нашей стране, так и в отдельных ее регионах. Как уже отмечалось выше, при уровне резистентности к какому-либо антибиотику более 10-20%, требуется ограничение его использования в качестве эмпирической терапии [7]. В исследовании ДАРМИС (2010- 2011 гг.), у беременных из пероральных препаратов наибольшей активностью в отношении E. coli обладали фосфомицин, нитрофурантоин и цефтибутен – 97,0, 99,0 и 91,0%. В нашей когорте пациенток, и пероральных препаратов максимальную чувствительность E.coli сохранила только к фосфомицину (98,5%). Всё семейство Enterobacteriaceaе также имело максимальную чувствительность только к фосфомицину (96,5%). Других пероральных препаратов, чувствительность к которым превышала бы 90% порог, в нашей когорте беременных пациенток не было.

В исследовании ДАРМИС чувствительность к различным цефалоспоринам варьировала в диапазоне 82,0–91,0% для штаммов E. coli и 81,4-88,8% для штаммов семейства Enterobacteriaceae. В нашем исследовании чувствительность к цефалоспоринам у E. coli к варьирует между 74,3-75,7%, а у всех штаммов Enterobacteriaceae – 78,3-80,4%. Таким образом, в сравнении с данными исследования ДАРМИС, имеет место существенный рост резистентности энтеробактерий к цефалоспоринам.

Также, по сравнению с данными от 2010-2011 гг., мы отметили умеренный рост резистентностности E.coli к нитрофурантоину, Чувствительность к нему кишечной палочки в настоящее время составила 84,7% (по сравнению с 99% ранее). Интересно, что чувствительность штаммов всех представителей Enterobacteriaceae к нитрофурантоину за эти годы не изменилась и составила 80%.

Практически не изменилась у беременных чувствительность E. coli и штаммов семейства Enterobacteriaceae к фторхинолонам: если ранее она составляла, соответственно, 85% и 86,7%, то в настоящее время – 82,9% и 85,9%.

По сравнению с данными ДАРМИС, у наших пациенток отмечен рост чувствительности энтеробактерий в амоксициллин клавуланату с 57-64% до 76-81%. Тем не менее, мы считаем важным отметить, что такой уровень чувствительности является пограничным для использования препарата в качестве стартовой эмпирической антибиотикотерапии.

Мы не выявили ни одного штамма энтеробактерий, устойчивого к карбапенемам. В нашем исследовании чувствительностью к гентамицину обладали 81,3% (в ДАРМИС – 89,0%) штаммов E. coli и 85,5% (в ДАРМИС – 88,2%) всех штаммов семейства Enterobacteriaceae. Существенного изменения чувствительности энтеробактерий к данному антибиотику, по нашему мнению, не произошло.

Самой низкой чувствительностью, по нашим данным, энтеробактерии обладали по отношению к ампициллину (29,9-36,4%) и триметаприму/сульфометаксозолу (72,6-75,6%), что не позволяет их использовать в качестве препаратов для эмпирической терапии ИМП у беременных.

Выводы

Основными возбудителями инфекций мочевых путей у беременных по-прежнему являются бактерии семейства Enterobacteriaceae, в первую очередь, кишечная палочка и клебсиелла. Хотя фекальный энтерококк выявляется более чем в 35% случаев, у подавляющего большинства пациенток он «соседствует» с энтеробактериями и сам по себе едва ли обладает клинически-значимым патогенным потенциалом при ИМП у беременных.

terobacteriaceae, по нашим данным, самую высокую чувствительность сохраняют к фосфомицину и карбапенемам. По сравнению с данными исследования ДАРМИС от 2010-2011 гг., мы отметили существенный рост резистентности уропатогенов у беременных к цефалоспоринам и нитрофурантоину, относительно низкую и неизменную резистентность к фторхинолонам и гентамицину, а также умеренное снижение устойчивости энтеробактерий к амоксициллина клавуланату. По-прежнему, высокой остаётся резистентность штаммов Enterobacteriaceae к ампициллину и триметоприму/сульфометаксозолу.

Полученные актуальные данные, по составу и профилю чувствительности уропатогенов при инфекциях мочевых путей у беременных, представляется целесообразным учитывать при выборе стартовой эмпирической антибиотикотерапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hooton TM. Uncomplicated urinary tract infection. New Engl J Med. 2012; 366:1028-10-37 DOI: 10.1056/ NEJMcp1104429
2. Kahlmeter G, ECO.SENS. An international survey on the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections: the ECO.SENS Project. J Antimicrob Chemother. 2003; 51:69-76. DOI: 10.1093/jac/dkg028
3. Nicole L. Epidemiology of urinary tract infections. Infect Med 2001; 18:153-162.
4. Foxman B. Recurring urinary tract infection: incidence and risk factors. Am J Public Health. 1990; 80:31-333 PMID: 2305919
5. MacLean AB. Urinary tract infection in pregnancy. Int J Antimicrob Agents. 2001; 17:273-277. DOI: 10.1016/ S0924-8579(00)00354-X
6. Палагин И.С., Сухорукова М.В., Дехнич АВ., Эйдельштейн МВ, Шевелев А.Н., Гринев А.В., Перепанова Т.С., Козлов Р.С., исследовательская группа «ДАРМИС». Современное состояние антибиотикорезистентности возбудителей внебольничных инфекций мочевых путей в России: результаты исследования «ДАРМИС» (2010–2011). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2012;14(4):280-302.
7. Warren JW, Abrutyn E, Hebel JR, Johnson JR, Schaeffer AJ, Stamm WE. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis 1999;29(4):745-758. DOI: 10.1086/520427
8. Bonkat G, Pickard R, Bartoleƫ R, Cai T, Bruyère F, Geerlings SE, Köves B, Wagenlehner F. Guidelines Associates: Pilatz A, Pradere B, Veeratterapillay R. EAU Guidelines on Urological Infecttons. ISBN 978-94-92671-01-1. http:// uroweb.org/wp-content/uploads/EAU-Guidelines-onUrological-Infecttons-2018-large-text.pdf
9. Matuschek E, Brown D F Kahlmeter G. Development of the EUCAST disk diffusion antimicrobial susceptibility testing method and its implementation in routine microbiology laboratories. Clin Microbiol and Infect. 2014;20(4):255-266. DOI: 10.1111/1469-0691.12373

Статья опубликована в журнале "Вестник урологии" №2 2018, стр. 13-20