В последние годы многие врачи (эндокринологи, урологи, терапевты, андрологи и т.д.) увлеклись назначением гормональной терапии мужчинам по любым поводам. Порой даже отсутствие снижения уровня тестостерона при наличии жалоб мужчин на вялость, плохой сон, утомляемость и апатию, - становится показанием для назначения ЗГТ.
 |
В.А. Шадеркина научный редактор Uroweb.ru |
Идею тестостероновой терапии активно поддержали представители фармкомпаний и фитнес-индустрии. Такое состояние как метаболический синдром, ставшее практически синонимом ЗГТ, стало предметом обсуждения на многих профессиональных мероприятиях. Многие коллеги, принявшие с удовольствием теорию панацеи в виде тестостерона, стали активными двигателями этой идеи. Однако, спустя несколько лет, стали появляться исследования, которые затрагивали очень невыгодную сторону ЗГТ – различные осложнения, побочные эффекты, - что инициировало дискуссии среди специалистов. Постепенно пришло понимание того, что терапия тестостероном без четких показаний (объединяющих не только клинические, но и лабораторные данные) недопустима и сопряжена с развитием мочекаменной болезни, повышением риска онкологических заболеваний, мужским бесплодием и др. состояниями.
Ниже приведены данные новых исследований, которые не так общеизвестны, однако заслуживают внимания со стороны врачей, сталкивающихся с назначением препаратов тестостерона мужчинам.
Заместительная терапия тестостероном может повышать риск мочекаменной болезни
Исследование, проведенное специалистами из Медицинской школы Гарвардского университета, показало, что применение заместительной тестостероновой терапии в течение 2 и более лет значимо увеличивает риск развития нефролитиаза. Однако эти данные оказались верны только для пациентов, принимающих топические и инъекционные формы тестостерона. В группе с подкожными имплантами (пеллетами) роста частоты заболеваемости нефролитиазом отмечено не было. Работа была опубликована в The World Journal of Urology (World J Urol. 2019 Mar 23. doi: 10.1007/s00345-019-02726-6).
Заместительная тестостероновая терапия (ЗТТ) назначается мужчинам с органическим гипогонадизмом, но также широко рекомендуется при возрастном снижении уровня тестостерона, несмотря на то, что в этом случае имеет скромные преимущества и сопряжена с определенными рисками (такими, как развитие эритроцитоза, обструктивного апноэ во сне, повышенным риском сердечно-сосудистых событий и повышенным риском рака простаты у пациентов).
Связь между тестостероном и мочекаменной болезнью только начинает изучаться. На возможную причинную роль тестостерона в образовании почечных камней косвенно указывает более широкое распространение нефролитиаза среди мужчин. Исследования, проведенные на животных, также говорят в пользу прямого влияния тестостерона на МКБ. Например, в экспериментах на крысах было показано, что прием андрогена способствует увеличению экскреции оксалатов и снижению экскреции цитратов с мочой. Кроме того, тестостерон ингибировал у животных экспрессию каналов TRPV5, которые играют ключевую роль в реабсорбции кальция в почках. Однако в клинических исследованиях значимой ассоциации между тестостероном и мочекаменной болезнью установлено не было. Возможно, это обусловлено тем, что до сих пор в них участвовали небольшие группы пациентов.
Американские специалисты провели новое ретроспективное исследование, в котором сравнили заболеваемость МКБ в когорте из 26887 мужчин, получающих ЗТТ, и в аналогичной по численности контрольной когорте. Данные участников были отобраны из военной базы данных MDR, в которой хранится информация о состоянии здоровья более 9 млн. военнослужащих США, военных пенсионеров и членов их семей.
Критериями включения в экспериментальную группу были возраст от 40 до 64 лет, диагностированный низкий уровень тестостерона, непрерывное получение ЗТТ в период с 1 апр. 2006 по 31 марта 2014 гг. Критериями исключения были наличие эпизодов МКБ в анамнезе на момент начала ЗТТ и применение пероральных форм тестостерона (поскольку они не одобрены в США). Мужчины из контрольной группы отвечали тем же критериям, но не получали тестостерон. Исследуемые группы соответствовали друг другу по возрасту и сопутствующим патологиям. Из 26 887 пациентов в экспериментальной группе 18895 получали топические препараты тестостерона, 4259 — инъекции, 167 больным устанавливались подкожные импланты (пеллеты).
Спустя 2 года наблюдений ученые получили интересные данные - в контрольной группе было зафиксировано 482 случая МКБ, в группе ЗТТ — 659. Статистический анализ показал, что к значимому повышению рисков нефролитиаза приводил прием топических (р <0,0001) и инъекционных (р = 0,004) препаратов тестостерона, но не подкожных имплантов (р = 0,27). Существенной разницы в образовании камней не было отмечено между пациентами контрольной и экспериментальной группы, имеющими вторичную полицитемию. По мнению авторов, полученные результаты должны учитываться практикующими специалистами при оценке пользы и рисков ЗТТ.
Тестостерон индуцирует гибель клеток канальцевого эпителия в почках и провоцирует развитие уролитиаза
Тестостерон индуцирует апоптоз и некроз клеток канальцевого эпителия, воздействуя на сигнальный путь HIF-1α/BNIP3, - к такому заключению пришли специалисты из Университета Фудань в Шанхае. Этот факт свидетельствует о том, что андроген может играть ключевую роль в развитии мочекаменной болезни. Повреждение эпителия почечных канальцев — один из патофизиологических механизмов, лежащий в основе развития нефролитиаза. Гибель клеток приводит к высвобождению многочисленных мембранных везикул, которые становятся субстратом для первичной нуклеации кристаллов. Однако, каким образом тестостерон может способствовать апоптозу и некрозу клеток канальцевого эпителия, пока остается неясным.
Важную роль в процессе программируемой клеточной смерти играют белки семейства BCL-2. BNIP3 является атипичным представителем проапоптозных белков «ВНЗ-only» семейства BCL-2. Клеточная смерть, вызванная BNIP3, происходит без участия каспаз и имеет несколько признаков некроза. Как и многие другие проапоптозные белки, BNIP3 может образовывать гетеродимер с антиапоптозными представителями семейства BCL-2. Однако, в отличие от других «ВНЗ-only» белков, ассоциация происходит без участия ВНЗ домена, а за счет взаимодействия трансмембранных сегментов. Исследования показали, что BNIP3 дифференциально экспрессируется при нескольких типах рака. Также он вызывает гибель клеток при воздействии токсинов, включая цианиды и кобальт..
Известно, что почки пациентов с идиопатическими камнями в большей степени подвержены окислительным повреждениям в результате экскреции кальция/оксалатов/фосфатов с мочой и снижения выработки ингибиторов кристаллизации солей или в связи с сопутствующими заболеваниями (такими как гипертония, атеросклероз и острая почечная недостаточность). Следовательно, гипоксия тканей также может быть связана с образованием почечных камней.
Фактор-1α, индуцируемый гипоксией (HIF-1α), является ключевым регулятором в развитии транскрипционного ответа на гипоксическое воздействие. Впервые он был описан Semenza в 1992 году. HIF-1α накапливается в условиях гипоксии и, объединяясь с субъединицей HIF-1β, образует транскрипционный белок HIF-1. Этот белок проникает в ядро клетки и связывается с особыми последовательностями ДНК в генах, экспрессия которых индуцируется гипоксией. Увеличение уровня HIF-1 приводит в том числе к повышению экспрессии генов, связанных с апоптозом, ангиогенезом и метастазированием опухолей. Считается, что HIF-1α может регулировать экспрессию BNIP3 при повреждении клеток.
Целью исследования китайских специалистов было выяснить, может ли тестостерон вызывать апоптоз и некроз клеток канальцевого эпителия (ККЭ), воздействуя на путь HIF-1α/BNIP3. Работа была опубликована в Journal of Translational Medicine (J Transl Med. 2019 Feb 28;17(1):62. doi: 10.1186/s12967-019-1821-7). Эксперимент состоял из 3 частей. В первой части авторы сравнили уровень тестостерона в сыворотке крови здоровых мужчин и женщин с уровнями тестостерона пациентов с нефролитиазом.
Вторая часть исследования проводилась на лабораторных мышах. Животные были разделены на 5 групп: здоровая группа мужского пола, здоровая группа женского пола, мужская группа с моделью нефролитиаза, женская группа с моделью нефролитиаза, кастрированная группа с моделью нефролитиаза. Нефролитиаз воспроизводился с помощью внутрибрюшинных инъекций глиоксиловой кислоты. После умерщвления мышей отложения кальция в почках выявляли путем окрашивания по Ван Коссу. Уровни белков, связанных с апоптозом, определяли с помощью вестерн-блоттинга. Для оценки митохондриального потенциала (ΔΨm) использовали окрашивание JC-1 и проточную цитометрию.
Третья часть исследования проводилась in vitro. Клеточные линии HK-2 (ККЭ человека) и TCMK-1 (ККЭ мышей) культивировали в присутствии разных доз тестостерона, а также с добавлением ингибиторов HIF-1α и HIF-1β, чтобы определить влияние фактора 1α на экспрессию BNIP3. Кроме того, взаимодействие между HIF1α и BNIP3 определяли с помощью анализа ChIP.
Результаты исследования показали следующее:
- У пациентов с нефролитиазом мужского и женского пола уровень тестостерона был заметно выше, чем у здоровых добровольцев.
- У самцов мышей обнаруживалось больше отложений кальциевых солей в почках, чем у самок и кастрированных мышей.
- Вне зависимости от дозы тестостерон индуцировал апоптоз и некроз ККЭ и увеличивал экспрессию BNIP3.
- Ингибирование HIF-1α приводило к значительному снижению экспрессии BNIP3 и защищало ККЭ от индуцированного тестостероном апоптоза и некроза. Однако ингибирование HIF-2α не влияло на экспрессию BNIP3 или апоптоз или некроз ККЭ.
Авторы сделали вывод, что тестостерон индуцирует гибель ККЭ через активацию HIF-1α/BNIP3.
Анаболики негативно влияют на морфологию сердца
Анаболические андрогенные стероиды (ААС) — синтетические препараты, оказывающие действие, аналогичное тестостерону. Супрафизиологичные дозы анаболических андрогенных стероидов могут изменять морфологическое состояние сердца и приводить к серьезным последствиям для здоровья. Это показало исследование, проведенное специалистами из Института биомедицинских наук в Алфенасе (Бразилия).
Первые ААС появились на рынке в 1956 году и применялись не только в медицинских, но и в спортивных целях — для улучшения физической формы. В 1976 году Международный олимпийский комитет включил препараты в список допинговых. Однако, несмотря на предупреждение о неблагоприятном воздействии анаболиков на печень, сердечно-сосудистую, репродуктивную систему и психику, они по-прежнему пользуются популярностью среди спортивной молодежи. Применение препаратов в сверхфизиологичных дозах часто приводит к развитию таких эффектов, как гипертония, ишемия миокарда и гипертрофия левого желудочка.
Целью исследования бразильских специалистов было выяснить, как применение высоких доз двух ААС — тестостерона ципионата и станозолола — влияет на толщину миокарда левого желудочка у мышей. Исследование было опубликовано в научном журнале Steroids (Steroids. 2019 Feb 14. pii: S0039-128X(19)30036-4. doi: 10.1016/j.steroids.2019.02.011).
В работе использовали 30 самок мышей Swiss. Дважды в неделю в течение 60 дней всем подопытным делали инъекции с разными препаратами: одной группе — с тестостерона ципионатом, второй — со станозололом, третьей — с физраствором. После инъекций мышей заставляли плавать в течение 15 минут. В первые дни эксперимента животных взвешивали раз в неделю, чтобы наблюдать за изменением массы тела. После завершения терапии мышей умерщвляли с помощью галотана. Срезы сердца изучали под микроскопом после окраски гематоксилином-эозином.
Результаты исследования показали, что оба ААС значительно изменяли морфологию тканей сердца: тестостерона ципионат приводил к увеличению желудочкового просвета, а станозолол — к увеличению толщины миокарда левого желудочка.
Такие данные, разумеется, требуют подтверждения в результате дальнейших исследований.
Заместительная терапия тестостероном не влияет на минеральную плотность костей
Урологам известно, что одним из проявлений метаболического синдрома у мужчин является снижение плотности костей и связанным с этим повышенным риском переломов, и это является одним из оснований для назначения гормональной терапии.
Терапия тестостероном неэффективна для увеличения минеральной плотности костных тканей у пожилых мужчин. Кроме того, она мало влияет на уровень ПСА, 25(OH)D, оценку по шкале IPSS, индекс массы тела и липидный метаболизм, хотя способствует увеличению размеров простаты, мышечной массы, уровня половых гормонов, а также снижению уровня глюкозы и концентрации ЛПВП в крови. Об этом заявили специалисты из Медицинского колледжа Чанчжи (Китай).
Известно, что старение является одним из основных факторов, ведущих к появлению остеопороза. У мужчин с возрастом снижается выработка тестостерона, который необходим для нормального процесса костного ремоделирования. В результате по мере угасания функции яичек происходит постепенное уменьшение костной массы. Заместительная тестостероновая терапия (ЗГТ) могла бы стать простым способом лечения остеопороза у пожилых мужчин. Поэтому изучение ее влияния на состояние костной ткани представляет несомненный научный и клинический интерес.
Китайские специалисты сделали обзор исследований, в котором оценили влияние ЗТТ на минеральную плотность костных тканей (МПК) у пожилых мужчин с низкой концентрацией тестостерона в крови. Работа была опубликована в Current Pharmaceutical Design (Curr Pharm Des. 2019 Feb 6. doi: 10.2174/1381612825666190206223244). Поиск статей, посвященных изучению связи тестостероновой терапии с МПК, проводился в базах данных PubMed, EMBASE, Web of Science и Cochrane Central. Первичными конечными точками исследований были изменения минеральной плотности костной ткани (МПК), маркеров костного обмена, симптомов заболеваний простаты, состава тела, маркеров метаболизма и эндокринной системы.
Всего авторы отобрали 7 исследований, участие в которых в общей сложности приняли 800 пациентов. Анализ данных показал, что ЗТТ существенно не изменяла тенденцию к уменьшению МПК в области позвоночника, шейки бедренной кости, треугольника Варда и остальных частей тела, за исключением вертела и бедренной кости в целом. При этом прием тестостерона приводил к увеличению размеров предстательной железы, мышечной массы, уровню половых гормонов, снижению концентрации ЛПВП и не оказывал статистически значимого влияния на симптомы заболеваний простаты, состав тела, уровень витамина Д и паратиреоидиного гормона в сыворотке крови, а также на липидный метаболизм. Авторы заключили, что ЗТТ не влияет на течение остеопороза у мужчин.
Несомненно, в дальнейшем мы планируем следить за исследованиями, которые приоткрывают завесу над тайнами гормонотерапии. По нашему мнению, ни в коем случае не следует впадать в крайности и ставить под сомнение эффективность заместительной гормонотерапии в действительно нужных клинических случаях. Но назначать гормоны по любому поводу, основываясь на личных впечатлениях и эмоциях, недопустимо. Нужно серьезно оценивать каждый клинический случай, рассматривать и анализировать все риски каждого отдельно взятого пациента. Только при таком подходе можно будет говорить о грамотной и взвешенной позиции специалиста.
Статья опубликована в журнале "Дайджест урологии" выпуск №2-2019, стр. 12-18