 |
Рева Сергей Александрович к.м.н., ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, руководитель отделения андрологии и онкоурологии, клиника урологии Санкт-Петербург |
 |
Шадёркина Виктория Анатольевна Научный редактор Uroweb.ru, Москва |
Мифы окружают нас повсюду. Иногда они – это то, во что мы долго и упорно верим, а по выражению Джорджа Оруэлла, миф, в который верят, постепенно становится правдой. В то же время «Каждый миф есть одна из версий правды» (Маргарет Атвуд). Много мифов и в хирургии предстательной железы. Какие из них имеют доказательную базу, а какие – полностью являютсямифами (возможно и укоренившиеся в практике некоторых врачей), было обсуждено в беседе врача онкоуролога, к.м.н. Сергея Александровича Рева и научного редактора Uroweb.ru Виктории Анатольевны Шадеркиной.
Рева С.А.: Прежде всего, коллеги, заинтересовавшиеся поднятыми вопросами, должны понимать, что того, что можно отнести к мифам, намного больше, чем можно обсудить за час; пожалуй, для полного и максимально всестороннего обзора можно выбрать десять аспектов хирургии предстательной железы.
Шадеркина В.А.: С чего начнем - отбора пациентов, диагностики РПЖ, биопсии?
Рева С.А.: Начнем с отбора пациентов, как для биопсии, так и для радикального хирургического лечения. Начиная с 80-х годов прошлого века, когда в клиническую практику было внедрено использование простатспецифического антигена (ПСА), постоянно ведутся поиски того единственного определяющего показателя, позволяющего оценить агрессивность процесса. В последние годы в качестве таких «маркеров агрессивности» предлагаются индекс здоровья предстательной железы (ИЗП, prostate health index, PHI), четырехкалликреиновая панель (4К), мультипараметрическая МРТ (мпМРТ), генетические наборы и т.п.
Тем не менее, на сегодня ни один из этих и других методов диагностики не показал преимуществ в клинической практике. В планирующемся к печати в European Urology анализе современного состояния роли ИЗП, упоминается, что этот показатель абсолютным критерием для первичной биопсии не является: критерием агрессивности рака предстательной железы, самым чувствительным и специфичным инструментом при раке предстательной железы (Chiu PKF et al, Eur Urol 2019, in press).
Еще один анализ, сравнивший диагностическую ценность ИЗП и 4К, показал отсутствие различий AUC: соответственно, 71% и 69% (Nordstrom T, Eur Urol 2018). Примерно такие же результаты показало мпМРТ – чувствительность по разным данным составила 80-94%; при этом, несмотря на снижение частоты выполнения ненужных биопсий на 28%, этот метод, как и ИЗП, пропускает до 20% клинически значимого рака (Rouviere O et al, Eur Urol 2019).
При этом мпМРТ имеет несомненное преимущество – множество показателей, необходимых именно для выполнения простатэктомии, а с недавнего времени – для первичной биопсии предстательной железы (Kasivisvanathan V et al, NEJM 2018; Brown LC, Lancet 2018). При этом ни один из методов не должен использоваться без клинического подозрения на рак предстательной железы!
Более высокие AUC предлагают различные комбинации; так, определение молекулярных биомаркеров в моче с помощью набора SelectMDx (HOXC6 и DLX1 mRNA) в сочетании с традиционными факторами (ПРИ, ПСА, возраст, наследственность) повышает этот показатель до 0,9 (Van Neste L et al, Eur Urol 2019), а плотность ИЗП повышает AUC для клинически значимого рака предстательной железы до 0,84 – достоверно выше чем не только ПСА (0,52), но и собственно ИЗП (0,76)! А комбинация плотности ИЗП и мпМРТ вообще выявляет 100% клинически значимого рака! (Druskin SC et al, BJU Int 2019).
Шадеркина В.А.: Стало быть, единого достоверного параметра нет!
Рева С.А.: Получается что нет... И это первый миф, в который, что самое неприятное, верят охотнее всего обучающиеся, при сообщении о больном, называя его индекс здоровья предстательной железы, и забывая о сумме Глисона, ПСА и прочих показателях, определяющих лечение.
Шадеркина В.А.: Итак, мы выявили у пациента злокачественный процесс в предстательной железе, и нам нужно его лечить... Или не нужно?
Рева С.А.: Это второй миф, в который верят как врачи, так и пациенты. Сохраняющийся миф о том, что рак – всегда смертельное заболевание. Хороший анализ ситуации и ее изменения со временем приведены в недавнем номере Current Opinion in Urology – динамика развития вопроса от оригинального исследования J. Epstein 1994 года, когда был предложен термин клинически незначимого рака, до модификации этих критериев под тактику активного наблюдения в связи с отсутствием угрозы жизни при нелеченном процессе (Epstein JI et al, JAMA 1994; Berney DM et al, Br J Cancer 2016).
Шадеркина В.А.: и ведь настоящее время эта теория развилась в положение стандартов об активном наблюдении!
Рева С.А.: Совершенно верно! Сегодня NCCN выделяет пять категорий РПЖ – очень низкого, низкого, среднего, высокого и очень высокого риска прогрессирования, рекомендуя для первых двух активное наблюдение. А это большой процент от всех выявленных при биопсии образований! Другая градация – по категориям (1-4), в зависимости от суммы Глисона и объема опухоли (Epstein JI et al,Am J Surg P Pathol 2016). И в этом случае первая (а по мнению ряда исследователей – и вторая) категория подлежат наблюдению.
В то же время нужно помнить, что ряду пациентов со временем при активном наблюдении все же потребуется активное лечение; по данным проспективного исследования Hamdy F et al, в течение 10-ти лет число таких больных по разным причинам достигает 40-50%.Кроме того, по сравнению с РПЭи лучевой терапией при активном наблюдении чаще развиваются отдаленные метастазы, при том, что общая и канцерспецифическая выживаемость не отличаются при всех трех методах.
Шадеркина В.А.: То есть мы (а точнее, современные исследователи) развенчали второй миф – не каждый рак предстательной железы смертелен, даже если его не лечить.
Рева С.А.: Или как говорил один из основоположников современной медицины Уильям Ослер: «Diseases that harm require treatments that harm less».
Шадеркина В.А.: Но не все же мифы так легко опровергнуть! Как насчет массового заблуждения (или нет) хирургов что простатэктомия лучше, чем лучевая терапия, а лучевых терапевтов – что все наоборот?
Рева С.А.: Этот спор не останавливается в последние годы. Но возник он не так давно, по сути – с развитием лучевых технологий, еще не так давно лидерство хирургов в этой области не оспаривалось. И еще 10 лет назад все исследования, причем проводимые как хирургами (CaPSURE, 10-летнее наблюдение за более чем 7,5 тысячей пациентов), так и радиологами (8-летний анализ результатов лечения 2310 пациентов с локализованным и местнораспространенным РПЖ) показали в первом случае – 2-3-кратное увеличение РСВ при лучевой терапии по сравнению с РПЭ, а во втором – разницу безметастатической выживаемости с 97% (РПЭ) до 93% (лучевая терапия) (Cooperberg et al,Cancer 2010; Zelefsky et al,JClin Oncol 2010).
Последующий системный обзор и метаанализ показали, кроме того, еще и преимущество общей (10 исследований, HR 1.63, 95% confidence interval 1.54–1.73, p < 0.00001;) и канцерспецифической выживаемости (15 исследований, aHR 2.08, 95% confidence interval 1.76–2.47, p < 0.00001) при РПЭ по сравнению с лучевой терапией (Wallis CJD et al, Eur Urol 2015). Однако результаты недавнего проспективного исследования, опубликованные в JAMA, показали новые возможности лучевой терапии: безметастатическая, канцерцспецифическая и общая выживаемость при низкодифференцированном процессе (категория ISUP 5) выше при сочетании наружной лучевой терапии и брахитерапии, чем только первая или радикальная простатэктомия (Kishan AU et al, JAMA 2018).
Шадеркина В.А.: Самый неопределенный пример мифа, который вовсе и не миф... Скорее всего, вряд ли в ближайшее время кто-то – хирурги или радиологи – признает первенство другого.
Рева С.А.: И между самими хирургами немало противоречий! Взять хотя бы еще один вопрос, четвертый, который хотелось бы разобрать. «Есть ли у вас робот?» – этот вопрос задает мне как минимум каждый десятый пациент, которому предстоит лечение рака предстательной железы. Действительно, роботическая хирургия активно распространяется, и начало этому было положено до ее сравнения с открытым и лапароскопическим вмешательством.
Сегодняшние исследования в основном сравнивают робот-ассистированную (РАРП) и открытую простатэктомию; при этом проспективные рандомизированные исследования III фазы показывают, что разницы в онкологических результатах (ПХК, БХР) в течение 24 месяцев нет, как нет и разницы в удержании мочи. Преимущество РАРП в отношении эректильной функции отмечается в ранние сроки (OR 0.81, 95% CI 0.61-0.98), тогда как через 12 месяцев оно отсутствует (Coughlin GD et al, Lancet Oncol 2018; Haglind E et al, Eur Urol 2015).
Шадеркина В.А.: Получается, основное преимущество в выполнении радикальной простатэктомии на роботе имеет сам хирург?
Рева С.А.: Получается так. Конечно, слишком мало исследований, сравнивающих результаты роботической и лапароскопической простатэктомии, но вывод для пациентов уж точно может быть один – результаты лечения зависят прежде всего не от инструментов, а от хирургических навыков.
Шадеркина В.А.: Давайте перейдем непосредственно к обсуждению самой операции. Как театр начинается с вешалки, так и операция начинается с наркоза. Насколько сегодня важно взаимодействие с анестезиологической командой во время вмешательства?
Рева С.А.: В футболе есть мнение, что хороший защитник – это тот, которого не замечаешь на поле. Примерно так и в операционной с анестезиологом. Например, при выполнении лапароскопической и роботической простатэктомии с 1990-х годов используется СО2 – газ, легко абсорбирующийся и не доставляющий проблем органам и системам пациента. Большинство сложностей, связанных с карбоксиперитонеумом, устранимо анестезиологической поддержкой, и при этом нет влияния на пациентов без выраженных изменений!
Упоминающиеся в литературе такие методы как, например, «безгазовая» лапароскопия (лапаролифт) не имеет доказательной базы в отношении безопасности выполнения РПЭ. Большинство исследований, посвященных этой технике, относятся к гинекологии. И при этом результаты сравнения с «традиционной» лапароскопией не в пользу «безгазовой»: страдает визуализация и уровень после-операционной боли при оценке по 10-балльной системе – соответственно, 6 и 7 баллов при нестандартной технике, по сравнению с 8 и 3 баллами при стандартной.
При этом между ними нет различий в показателях гемодинамики, дыхательной функции, длительности операции, времени до выписки из стационара. Более исследованным, распространенным и эффективным способом является внебрюшинная простатэктомия. Метод описан давно, в первую очередь – в открытой хирургии; в минимально инвазивной техника подробно отражена JU Srolzenburg. Этот способ можно считать достойной альтернативой чрезбрюшинной технике.
Но, в целом, вред от создания карбоксиперитонеума – конечно же миф. Как и, впрочем, представление о том, что в хирургии кто-то работает более опасными инструментами, отказываясь от менее опасных. В первую очередь надо понимать, что все инструменты в операционной одобрены как FDA, так и национальными организациями по контролю. Что лучше – биполярный коагулятор или ультразвуковой скальпель, титановые клипсы или энергия... решать в первую очередь хирургу и в каждой конкретной ситуации.
Последний пример, кстати, в отношении уменьшения числа лимфорреи и лимфоцеле при РПЭ был недавно исследован в итальянском проспективном анализе, и был сделан вывод об их равной эффективности – в обеих группах симптоматическое лимфоцеле имело место быть в 4-5% случаев (Grande P et al, Eur Urol 2016). Инструкция по использованию любого инструмента с энергией требует, в первую очередь, соблюдения условий безопасности: исправности инструмента и генератора, своевременного удаления кусочков тканей с дистального конца инструмента, не превышать период непрерывной работы инстрмента (15 секунд), использование адаптеров активации ADP03 или HSA07 и так далее.
Шадеркина В.А.: Опасность карбоксиперитонеума и инструментов (одних по сравнению с другими) – миф?
Рева С.А.: Да.
Шадеркина В.А.: А как тогда быть с опытом хирурга? Его влияние на результаты лечения – тоже миф? РеваС.А.:Конечно, нет.Сегодня имеетсямного публикаций, отражающих «кривую обучения» той или иной операции, количество операций, которое хирург должен выполнять в год и которое должно выполняться в лечебном учреждении в год для достижения оптимальных результатов. Одна из последний таких работ в отношении РПЭ выделила четыре группы– очень низкий (<20 РПЭ/год), низкий (21-49 РПЭ/год), средний (50-99 РПЭ/год) и высокий объем (>100 РПЭ/год).
Выяснилось, что чем больше операций выполняет хирург, темболее сложные случаи он берет (выше частотаместнораспространенного процесса) и чаще выполняется нервосбережение, но при этом частота ПХК уменьшается. Возможно, за счет этого длительность операции и объем кровопотери у специалистов во всех группах не отличался (Pohle M et al, UrolInt 2018). Но также недавно другая интересная работа показала, что на результаты может влиять и объем опыта ассистента на РПЭ! 2 группы пациентов, один хирург; первая группа (20 пациентов) – начинающий ассистент, вторая (16 пациентов) – ассистент с опытом более 150 операций. Выяснилось, что ближайшие результатылечения (длительность доступа, длительность операции, время удаления препарата и длительность госпитализации) напрямую зависят от опыта ассистента! (Ciman HI et al, Urology 2019).
Шадеркина В.А.: Давайте перейдем непосредственно к радикальной простатэктомии и способам улучшения результатов ее выполнения. Какие технические приемы можно посоветовать начинающим и не очень начинающим хирургам? Или, выражаясь языком нашей беседы, что из того, что известное об этом является мифом, а что нет?
Рева С.А.: Когда мы говорим об улучшении результатов лечения, мыв рассматриваемонкологические ифункциональные результаты(эректильнаяфункция, удержание мочи). Иногда они взаимосвязаны. К манипуляциям, приводящим к удержанию мочи/сохранению эрекции после простатэктомии, можно отнести сохранение шейки мочевого пузыря, сохранение пубопростатических связок (ретциевого пространства), сохранение семенных пузырьков, восстановление ректовезикальнойфасции – апоневроза Денонвилье (шов Рокко), сохранение максимальной длины уретры и так далее.
Каждый из этих шагов имеет определенный уровень доказательности, но нет какогото одного способа, подходящего любому пациенту и который должен выполнять любой хирург.Это очень индивидуально. Например, сохранение шейкимочевого пузыря. Она, как известно, содержит гладкомышечные волокна и по некоторым данным ее сохранение влияет на удержание мочи. Лично я по возможности всегда стремлюсь сохранять шейку мочевого пузыря. Но это не всегда возможно!
При опухоли в основании железы это противопоказано, а при наличии средней доли предстательной железы – сложно технически. Сохранение пубопростатических связок (ретциевого пространства) – тоже не панацея, а иногда и чреватый последствиями прием. Недавний системный обзор и метаанализ (6 исследований, анализ функциональных и онкологических результатов) показал, что хотя это и приводит к более раннему удержанию мочи, к 6-12 месяцам частота удержания в группах с сохранением и без нее – одинакова.
Но! При сохранении ретциевого пространства выше частота позитивного хирургического края! (Phukan C et al, World J Urol 2019). Сохранение сосудисто-нервных пучков приводит улучшению эректильнойфункции, но при неправильном отборе пациентов тоже может негативно влиять на онкологические результаты(Eastham et al, NatClin Pract Urol 2007). В последнее время много говорится о максимальном сохранении длины уретры.
Но для этого нужно представлять анатомию предстательной железы; этому может помочь МРТ, на которой часто (в 25-30% случаев)можно увидеть выдающуюся вперед под рабдосфинктер заднюю поверхность апекса – хирург должен быть насторожен в отношении ПХК и в этомслучае (Schlomm et al, Eur Urol 2011).
Чрезвычайно популярный среди хирургов шов Рокко (безусловные преимущества, по крайней мере для качественного сопоставленияшейкимочевого пузыря и уретры) в последнее время трансформировался в более сложную манипуляцию – тотальную реконструкцию тазового дна, названную ARVUS: везикоуретральная реконструкция с использованием m. levator ani.СравненииARVUS и шва Рокко показало более благоприятные функциональные результаты – лучшее и более быстрое удержание мочи при отсутствии различий в эректильнойфункции (Student V et al, Eur Urol 2018).
Шадеркина В.А.: Действительно, очень противоречивые данные. И тем не менее, ведь то, что есть способы улучшения результатов – это правда!
Рева С.А.: Думаю, что правда. Но тут тот случай, когда она у каждого своя...
Шадеркина В.А.:Ачасто ли пациенты, обсуждая необходимость послеоперационного продолжения лечения, задают вопрос – когда и что им будет нужно делать?
Рева С.А.: Очень часто. Вот мы и озвучили следующий миф – после операции обязательно потребуется лучевая терапия и/или гормональная терапия. Это не совсем верно даже сейчас, когда, благодаря новым взглядам на скрининг РПЖ и распространению тактики активного наблюдения мы стали чаще оперировать то, что раньше бы не оперировали –местно-распространенные, агрессивныеформырака предстательной железы.
В обзоре, опубликованном в JAMA несколько лет назад, показаныграфики, на которых четко видно, что если рак предстательной железы низкого риска активно лечить стали реже, то формы промежуточного и высокого риска чаще (причем за счет хирургии, лучевая терапия стала использоваться не чаще) (Cooperberg M et al, JAMA 2015). Результаты РПЭ при раке предстательной железы высокого риска – в этом анализе 2/3 пациентов (62,7%) имели ПХК – показали, что 10-летняя выживаемость без биохимического, клинического прогрессирования, РСВ, ОВ составили, соответственно, 45,8%, 72,5%, 91,9% и 70,7%.
Каждому третьему пациенту не требовалось дальнейшее лечение (Joniau S et al, Scand J Urol 2012).Другое исследование показало, что среди больных с позитивными лимфоузлами 10-летнюю выживаемость без БХР при выполнении только РПЭ с тазовой лимфаденэктомией составляет 28% (Toujier K et al, Eur Urol 2014). Это достаточно высокие цифры, чтобы сказать пациенту при беседе: «то, что вам наверняка потребуется лучевая, гормональная терапия или они обе – неправда».
Шадеркина В.А.: Еще одна тенденция нового времени – обсуждение возможности активного лечения при отдаленных метастазах. Региональные или отдаленные метастазы означают невозможность хирургического лечения?
Рева С.А.: Это тоже не совсем верно. Сегодня «парадигма прошлого» – «распространенный рак предстательной железыне должен подвергаться хирургическому лечению» несколько изменилась на современную – «ряду пациентов с распространенным раком предстательной железы радикальная простатэктомия может принести пользу» (EAU Guidelines, 2019). К этому привели генетические исследования последних лет,говорящие, что: 1. Рак предстательной железы мультифокален; 2.
Каждый фокус состоит из множества генетически различных опухолевых клеток; 3. Несмотря на геномную гетерогенность, большинство очагов происходят из единого клона клеток в первичном очаге (Liu W et al, Nature Medicine 2009). И уже появилось немало работ (в основном ретроспективных), показывающих, что локальное лечение (первичного очага) улучшает онкологические результаты при олигометастатическом (не более трех очагов в костях или лимфоузлах, отсутствие висцеральных метастазов), как при воздействии на эти отдаленные очаги, так и при системной терапии.
Шадеркина В.А.: Итого, мы насчитали десяток мифов, некоторые из которых вовсе и не мифы...
Рева С.А.: Но много того, в чем люди искренне заблуждаются. Надеюсь, сегодня мы внесли какую-то ясность в ряд вопросов, касающихся обследования, отбора пациентов и, собственно, выполнения радикальной простатэктомии при раке предстательной железы. До скорых встреч!
Материал подготовлен редакцией Дайджеста урологии.
Видеоверсию программы можно посмотреть на Uro.TV