С. К. Яровой 1-2
1 ФГБУ «НИИ урологии» Министерства здравоохранения Россисуой федерации, Москва;
2 Городская клиническая больница № 57 Департамента здравоохранения г. Москвы
В статье проведен сравнительный анализ свойств синтетических лекарственных средств и препаратов на растительной основе применительно к медикаментозному лечению нефролитиаза. Определены пути влияния фитопрепаратов на патогенез мочекаменной болезни. На примере лекарственного средства «Роватинекс» продемонстрированы возможности использования растительных препаратов в лечении мочекаменной болезни. Статья дополнена кратким анализом современных тенденций развития фитотерапии.
Ключевые слова: мочекаменная болезнь; фитотерапия; Роватинекс.
Фитотерапия — метод лечения различных заболеваний человека, основанный на использовании лекарственных растений и комплексных препаратов из них.
Фитотерапия имеет богатую историю. Она упоминается в наиболее древних памятниках письменности, которые датируются III тысячелетием до нашей эры. Тогда и на протяжении последующих практически пяти тысяч лет подход к производству и выбору лекарственных средств был эмпирическим, основанным исключительно на личном опыте врача и фармацевта [1]. Вполне очевидно, что эффективность подобного рода назначений сильно колебалась от пациента к пациенту, а в ряде случаев оказывалась неприемлемо низкой. Тем не менее на это смотрели, как на неизбежность — реальной альтернативы фитотерапии долгое время не было.
Едва ли не самыми главными преимуществами фитопрепаратов являются: возможность длительного приема, минимальное количество побочных явлений и нежелательных лекарственных взаимодействий, отсутствие риска дисбактериоза и суперинфекции в тех ситуациях, когда речь идет о противомикробном эффекте. Все это можно выразить одним словом «безопасность» [1].
Вместе с тем сохраняется эффект синергизма, то есть способность усиления действия одного препарата другим [1]. На этом явлении основано составление фитосборов и многокомпонентных лекарственных средств из растительного сырья. Наиболее удачные комбинации находят свое отражение в официальных лекарственных средствах. В современной клинической медицине монокомпонентные фитопрепараты применяются нечасто.
СОВРЕМЕННЫЕ ТЕНДЕНЦИИ РАЗВИТИЯ ФИТОТЕРАПИИ
Использование химически чистых веществ позволило до некоторой степени упорядочить лекарственную терапию и существенно снизить долю субъективного участия фармацевта и практического врача. Дальнейшее развитие идей стандартизации послужило предпосылками к разработке и совершенствованию методов доказательной медицины, основная задача которых — минимизировать субъективное мнение не только врача, но и пациента о конкретном препарате.
Вполне очевидно, что медицина доказательств несовместима с отсутствием у лекарственного препарата определенного действующего начала, а также с непостоянством химического состава лекарственного средства. Это именно те недостатки, априори заложенные в самом понятии фитопрепарата, сущность которого заключается не в выделении фармакологически эффективного химического соединения, а в максимальном сохранении всего комплекса активных веществ растения посредством возможно более щадящей обработки — сушки, настаивания, экстрагирования и т. д. Кроме того, процесс проведения рандомизированных крупномасштабных научных исследований, формирования базы данных, что является основным требованием доказательной медицины, очень затратен и во многих случаях финансово недоступен для многих даже широко известных производителей лекарственных средств из растительного сырья.
С другой стороны недостаточная доказательная база является непреодолимым препятствием для включения препарата в формулярные перечни ЛПУ, а также для внесения данного средства в официальные списки лекарственного обеспечения, например для льготных категорий граждан. В основе всех этих документов лежат принципы доказательной медицины. В результате сформировалось мнение, что фитопрепараты — есть препараты «второго сорта», не имеющие доказательной базы, клиническая эффективность которых как минимум сомнительна, если вообще имеется. Самое древнее направление лекарственной терапии становилось изгоем, постепенно уходя из академической медицины.
Не стоит отрицать тысячелетний опыт лечения травами только на том основании, что методы доказательной медицины, адаптированные к химиотерапевтическим средствам, не всегда позволяют адекватно продемонстрировать клинический эффект фитопрепаратов. Нельзя также признать правильным утверждение, что фитопрепараты хуже синтетических лекарственных средств, потому что их эффект слабее. Эффект чаще (но не всегда) действительно слабее, но эта особенность сама по себе не имеет какой-либо положительной или отрицательной окраски. Все зависит от поставленной цели. Кажется нелепым сравнение антибактериального эффекта Роватинекса с цефалоспоринами или фторхинолонами. Однако Роватинекс не вызывает дисбактериоза и не провоцируют суперинфекцию, и в определенных ситуациях предпочтительнее именно Роватинекс, например для длительной поддерживающей терапии хронического обструктивного пиелонефрита.
Одним из приоритетных направлений совершенствования современной фитотерапии является борьба с нестабильностью химического состава препарата и неопределенностью его действующего начала. Наиболее крупные фармацевтические компании, занимающиеся производством лекарственных средств из растительного сырья, проводят многочисленные исследования, направленные на идентификацию активных компонентов применяемых растений, разработку методик, позволяющих контролировать их содержание на этапе производства, то есть стандартизировать препарат. Иногда производитель не просто делает на этом акцент, а представляет свой препарат как аналог синтетического. Например, компания Rowa Pharmaceuticals, представляя свой препарат Ровати-некс, уже позиционирует его как комбинированное лекарственное средство, содержащее 6 активных веществ (растительные терпены) в строго определенном соотношении.
В результате становится возможным использование методик доказательной медицины для изучения эффектов таких «модернизированных» препаратов, и лекарственное средство получает шанс выйти за пределы ограниченного круга приверженцев классической фитотерапии и занять определенную нишу в широкой клинической практике.
В настоящее время крупные производители фитопрепаратов, такие как фирма Rowa Pharmaceuticals, пришли к тому, что с точки зрения экономической эффективности готовый продукт целесообразно поставлять на рынок в привычных для современного пациента лекарственных формах — по возможности в таблетках или капсулах. В результате увеличивается комплаентность пациентов, а само лечение становится более упорядоченным — сокращается вероятность неправильного приготовления, неточного дозирования и т. д.
МЕСТО ФИТОПРЕПРАТОВ В СОВРЕМЕННОЙ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ МОЧЕКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ
Лечение заболеваний органов мочеполовой системы является одним из основных направлений фитотерапии. Мочегонный эффект многих лекарственных растений достаточно ярко выражен и очень заметен. По выраженности он вполне соизмерим со среднетерапевтичесими дозами тиа-зидных и калийсберегающих диуретиков, уступая только петлевым и осмотическим диуретикам [2]. В отличие от синтетических средств, мочегонное действие фитопрепаратов практически всегда в той или иной степени сопровождается антибактериальным, антисептическим эффектом. Поэтому неудивительно, что заболевания органов мочевыводящей системы, в том числе и мочекаменная болезнь, всегда были предметом пристального внимания со стороны фитотерапевтов.
В лечении мочекаменной болезни можно выделить несколько возможных точек приложения фитопрепаратов:
- растворение конкрементов;
- профилактика рецидивов камнеобразования;
- облегчение самостоятельного отхождения конкрементов, в том числе и их фрагментов после дистанционной ударно-волновой литотрипсии;
- профилактика обострений хронических инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы, главным образом пиелонефрита, который практически всегда сопровождает рецидивирующий нефролитиаз [3].
Рассмотрим все эти аспекты подробнее. Конечно, самым ярким вариантом лекарственной терапии мочекаменной болезни является растворение ранее сформировавшихся конкрементов почек. В настоящее время является рутинной практикой растворение камней, состоящих из мочевой кислоты и ее cолей, посредством приема цитрата. Возможность медикаментозного растворения конкрементов другого состава все еще является предметом научной дискуссии. Так что имеет смысл обсуждать только литолиз уратных камней.
В процессе метаболизма цитрата (остатка лимонной кислоты) образуется гидроксид-ион, который обусловливает щелочную реакцию среды. При защелачивании среды растворимость солей мочевой кислоты (уратов) возрастает, в результате происходит процесс растворения камней. Вместе с тем в щелочной среде резко падает растворимость фосфатов и имеется риск их перехода в твердую фазу. Наслоение пленки фосфата на уратный камень резко затрудняет или делает невозможным процесс литолиза посредством цитрата [3]. Отсюда следует необходимость титрования дозы цитрата и непрерывного контроля за реакцией мочи на протяжении всего курса лечения (тест-система поставляется в комплекте с препаратом), а все старые рекомендации по эмпирическому применению растительного сырья, богатого цитратом, следует признать утратившими ценность.
Что касается профилактики рецидивов камнео-бразования, то здесь однозначности меньше. Бесспорно доказанной считается обратная зависимость вероятности рецидива камнеобразования от относительной плотности мочи. Считается, что при плотности мочи 1010 и ниже ни одна соль, содержащаяся в моче, в физиологических условиях в твердую фазу перейти не может [3]. С этих позиций любое мочегонное средство может быть использовано с целью метафилактики нефролитиаза. Однако на практике синтетические диуретики в этой ситуации применяются нечасто по причине побочных эффектов. Напомним наиболее яркие и значимые из них. Тиазиды негативно влияют на пуриновый обмен и противопоказаны при уратном нефроли-тиазе и подагрической нефропатии. Ацетазоламид сильно, а главное неуправляемо защелачивает мочу при весьма слабом диуретическом эффекте, что сопровождается риском неврологических нарушений вследствие системного ацидоза, а также повышает вероятность перехода фосфата мочи в твердую фазу. Спиронолактон для достижения достаточного мочегонного эффекта требует высоких дозировок, при длительном применении вызывающих гиперпролактинемию. Петлевые диуретики склонны вызывать электролитные расстройства, также они негативно влияют на состояние почечных канальцев [2-5].
В изучаемой клинической ситуации препаратами выбора выступают растительные диуретики именно за счет минимального количества побочных действий. Их весьма умеренный мочегонный эффект здесь полностью позитивен, так как при приеме синтетических мочегонных значительное увеличение диуреза сопровождается жаждой. При этом пациент обычно потребляет жидкости больше, чем выделяет, что может приводить к отекам, артериальной гипертензии и отказу больного от лечения по причине неудовлетворительного качества жизни и выбору лекарственных препаратов на основе растительного сырья.
Отдельным пунктом в медикаментозном лечении мочекаменной болезни стоит литокинетическая терапия, то есть средства, обладающие спазмолитической активностью в отношении гладкой мускулатуры мочеточника и облегчающие самостоятельное отхождение конкремента. В последнее время с развитием высоких технологий литокинетическая терапия получила второе звучание — облегчение отхождения фрагментов камня после его дистанционного разрушения.
В качестве литокинетической терапии чаще всего назначаются миотропные спазмолитики (дро-таверин). В последнее время отчетливый литокинетический эффект, особенно при локализации конкрементов в нижней трети мочеточника, выявлен у селективных а1-адреноблокаторов [6, 7].
Особое место в литокинетической терапии занимают терпены, получаемые из растительного сырья. Основной фармакологический эффект этих веществ заключается в снятии спазма гладкой мускулатуры почечных лоханок и мочеточников. Терпены усиливают почечный кровоток, что приводит к увеличению диуреза. Кроме того, чистые терпены в высоких концентациях демонстрируют бактерио-статический эффект. Такой набор свойств в сочетании с практически полным отсутствием побочных действий делает лекарственные средства на основе терпенов и эфирных масел препаратами выбора при наличии в мочеточнике камней, размер которых позволяет надеяться на их самостоятельное отхождение [8]. Также существует возможность комбинированного назначения фитопрепаратов и синтетических спазмолитиков.
Одним из таких лекарственных средств является препарат Роватинекс компании Rowa Pharmaceuticals, представляющий собой комбинацию семи растительных терпенов: а-пинена, b-пинена, камфена, борнеола, анетола, фенхола, цинеола. Все активные компоненты находятся в строго определенном количественном соотношении. Стабильность состава позволяет сочетать положительные качества, характерные для синтетических лекарственных средств, в частности контролируемость и предсказуемость эффекта, с положительными свойствами фитопрепаратов, такими как многогранность эффекта, минимальное число побочных действий и практически полное отсутствие лекарственных взаимодействий.
Достаточно отметить, что в официальной инструкции по применению Роватинекса в качестве противопоказаний отмечены лишь индивидуальная непереносимость и возраст до 6 лет.
Здесь следует внести некоторые уточнения. Конечно, ограничения к назначению имеются, например, постренальная анурия или выраженное снижение функции пораженной почки. Использование Роватинекса в этих клинических ситуациях неэффективно, но не влечет за собой ухудшения состояния больного. В фармакологии под противопоказаниями подразумеваются ситуации, когда вероятность неблагоприятных действий препарата существенно превосходит предполагаемую пользу, то есть когда имеется риск ухудшения состояния пациента. Здесь же никаких рисков не предвидится, самый худший вариант — полное отсутствие эффекта, поэтому производитель на законных основаниях пишет, что противопоказаний практически нет.
Контролируемость эффекта, практически полное отсутствие токсичности и высокая безопасность делают Роватинекс препаратом выбора при камнях мочеточника при беременности и лактации. Некоторые ограничения производитель делает только для женщин в I триместре беременности.
Манифестация мочекаменной болезни в детском возрасте — явление нечастое. Основная доля мочевых камней у детей носит вторичный характер по отношению к аномалиям развития органов мочеполовой системы или нарушениям уродинами-ки, приводящих к застою мочи. Наиболее тяжелые и прогностически неблагоприятные формы нефро-литиаза наблюдаются при генетически обусловленных ферментативных дефектах, обусловливающих дисфункции почечных канальцев.
При развитии у ребенка клинической картины «первичного» нефролитиаза — мочекаменной болезни — тактика лечения в целом не отличается от взрослых пациентов [3]. Особые требования предъявляются главным образом к безопасности медикаментозной терапии, что дает преимущества фитопрепаратам, как к одним из наиболее безопасных лекарственных средств. Роватинекс возможно использовать при оказании специализированной урологической помощи детям, начиная с возраста 6 лет.
За более чем пятидесятилетнее пребывание на мировом рынке (более 60 стран) препарат Рова-тинекс продемонстрировал свою конкурентоспособность. Практически постоянно проводились клинические исследования, направленные на доказательство его эффекта при лечении мочекаменной болезни. Достаточно отметить, что за период с 1954 (год регистрации препарата для клинического применения) общее число участников испытаний препарата превысило 2000 человек [8].
Была проведена серия исследований на экспериментальных моделях мочекаменной болезни, а также in vitro, которые подтвердили заявленные терапевтические эффекты терпенов, входящих в состав Роватинекса [9-12].
Количество публикаций в периодической печати, свидетельствующих о высокой клинической эффективности Роватинекса при лечении пациентов, страдающих уролитиазом, достаточно велико. Отметим наиболее интересные из них на наш взгляд.
В частности, два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования (1987, 2010) свидетельствуют о достоверно более высокой вероятности самостоятельного отхождения конкрементов, локализующихся в мочеточнике, при применении Роватинекса (78 % и 67,9 % соответственно при назначении Роватинекса; 52 % и 50 % в группах, получавших плацебо). Вышеупомянутые исследования не дублируют друг друга. Основное различие заключается в том, что во второй работе камни мочеточника являлись фрагментами конкрементов почек, подвергнутых дистанционной ударно-волновой литотрипсии [13, 14].
Представляет интерес работа С. Pricop et al. (2004), продемонстрировавшая преимущества комбинированного назначения Роватинекса и селективных а1-адреноблокаторов (тамсулозина) при локализации камня в интрамуральном отделе мочеточника [6].
Результаты проспективного сравнительного исследования, проведенного G. Faragi et al. (2008), подтверждают и детализируют данные предыдущего автора. При наличии в нижней трети мочеточника небольших по размеру конкрементов (не более 3,3 мм) эффективность комбинированной терапии, включающей селективный а1-адреноблокатор альфузозин и Роватинекс составляет 96 %, в то время как монотерапия указанными препаратами привела к самостоятельному от-хождению конкрементов мочеточника лишь у 74 % и 77 % соответственно [7].
Отечественные исследования в целом подтверждают вышеупомянутые сведения по эффективности Роватинекса. По данным НИИ урологии (2011), вероятность самостоятельного отхождения камня мочеточника вне зависимости от его локализации на фоне приема Роватинекса составляет 73 %. При нахождении камня в нижней трети мочеточника вероятность его отхождения на фоне назначения Роватинекса возрастает до 83 %. При традиционной терапии самостоятельно отходят 32 % конкрементов мочеточника и 51 % камней при локализации в нижней его трети. Применение препарата особенно показано при конкрементах почек и мочеточников, а также при формировании каменных дорожек после дистанционной литотрипсии. При локализации в нижней трети мочеточника на фоне приема Роватинекса самостоятельно отходят 80 % каменных дорожек [6].
Очень близкие результаты сообщает кафедра урологии Алтайского ГМУ. При камнях мочеточника до 0,5 см на фоне приема Роватинекса вероятность их самостоятельного отхождения составляет 70 %, в то время как без литокинетической терапии — всего 40 % [15].
В последнее время в литературе появились свидетельства эффективности Роватинекса в комплексном лечении хронического калькулезного пиелонефрита. Включение данного препарата в схему терапии позволило сократить сроки достижения ремиссии в среднем в 1,4 раза по сравнению с контрольной группой [16].
Благодаря практически полному отсутствию токсичности и побочных действий, Роватинекс применяется в детской урологической практике. На фоне постоянного приема Роватинекса у детей, перенесших стентирование мочеточника по поводу гидронефротической трансформации, не наблюдалось ни одного случая обызвествления дренажа, в то время как в контрольной группе 25 % стентов пришлось удалить по причине утраты ими дренажной функции вследствие инкрустации [17].
Таким образом, можно уверенно говорить о том, что эффективность препарата «Роватинекс» для лечения мочекаменной болезни всесторонне доказана и не вызывает сомнений.
Учитывая хорошую доказательную базу препарат целесообразно включать в формулярные перечни урологических клиник, особенно занимающихся дистанционной ударно-волновой литотрипсией, а также стационаров, оказывающих урологическую помощь детям.
При подтвержденной локализации камня небольших размеров (2-3 мм) в нижней трети мочеточника показано назначение комбинированной терапии, включающей Роватинекс и селективный а1-адреноблокатор (альфузозин или тамсулозин).
При комплексной терапии хронического об-структивного пиелонефрита Роватинекс выступает в качестве диуретика, обладающего антисептическим действием, способного потенцировать эффекты антибактериальных средств и сокращать сроки достижения ремиссии.
В связи с практически полным отсутствием побочных действий, токсичности и лекарственных взаимодействий Роватинекс может назначаться врачами-терапевтами при оказании неспециализированной амбулаторной помощи больным, страдающим почечной коликой.
В связи с практически полным отсутствием побочных действий и токсичности Роватинекс может назначаться на длительный срок при стентировании мочеточника для предотвращения инкрустации дренажа.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Пронченко Г. Е. Лекарственные растительные средства. Москва. ГЭОТАР-МЕД. 2002. 285 с.
2. Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. М.: Практика, 2006. 1648 с.
3. Урология. Национальное руководство. Под редакцией Лопат-кина Н. А. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 1021 с.
4. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск Х. 2009 год. Под редакцией Чучалина А. Г., Белоусова Ю. Б., Яснецо-ва В. В. М.: Человек и лекарство, 2009. 890 с.
5. Рациональная фармакотерапия в урологии. Под редакцией Лопаткина Н. А., Перепановой Т. С. М.: Литтерра, 2006. 819 с.
6. Pricop C., Novac C., Negru D., Hie C, Pricop A., Tanase V. Can selective alpha-blockers help the spontaneous passage of the stones located in the uretero-bladder lunction? // Society of Physicians and Naturalists and Medical-Surgical Journal of Iasi. 2004. Vol.108. N 1. P. 325-330.
7. Faragi G., Mulerad M., Rub R., Jolkowsky E., Marazka H., Erlich N. Prospective comparative study Rowatinex and Alfuzosin in treatment urolithiasis the lower segment of the ureter // Eur. Urol. Suppl. 2008. Vol. 7, N 8. P. 149.
8. Сивков А. В., Черепанова Е. В., Шадеркина В. А. Применение фитопрепаратов на основе терпенов при мочекаменной болезни // Экспериментальная и клиническая урология. 2011. № 1. С. 69-72.
9. Geinitz W. Animal experiments on urinary calculus prevention // Munch. Med. Wochtnschr. 1956. Vol. 98. P. 895-897.
10. Stern P., Vucsevic S. On the aiteration of nephrocalcinosis in the rat // Urol. 1960. Vol 53. P.59-63.
11. Basagic E., Gasparovic I. Nephrocalcinosis in rats // Urol. 1962. Vol. 55. P. 7-10.
12. Sybilska D., Kowalczyk K., Asztemborska M., Ochocha R. I., Lam-parczyk H. Chromatographic studies of the enantomeric composition of some therapeutic compositions applied in the treatment of liver and kidney diseases // J. Chromatogr A. 1994. Vol. 665, N 1. P. 67-73.
13. Mukamel E., Engelstein D., Simon D., Servadio C. The value of Rowatinex in the treatment of ureterolithiasis // J. Urol. 1992. Vol. 98. N 1. P31-33.
14. Romics I., Siller G., Kohnen R., Mavrogenis S., Varga J., Holman E. A special terpene combination (Rowatinex) improves stone clearance after extracorporeal shockwave lithotripsy in urolithiasis patients: a results of a placebo-controlled randomized trial // Urol. Int. 2010. Vol. 86. N 1. P. 102-109.
15. НеймаркА. И., Ноздрачев Н. А. Применение препарата «Рова-тинекс» в комплексном лечении больных уролитиазом // Материалы Пленума правления Российского общества урологов. Кисловодск. 2011. С. 355-356.
16. Азизов А. П. Применение Роватинекса в лечении хронического пиелонефрита, осложненного нефролитиазом // Фарматека. 2011. № 20. С. 88-90.
17. Гуденко Ю. А., Казанская И. В., Лобжанидзе З. Б. Применение препарата Роватинекс в детской урологии // Экспериментальная и клиническая урология. 2013. № 3. С. 61-65.